阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆症，其病理学特征包括主要由β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）构成的斑块沉积和主要由过度磷酸化的tau蛋白缠结形成的神经原纤维缠结。近年来全基因组关联分析（genome-wild association studies，GWAS）的应用确定了多个基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）位点与AD的发生密切相关。CD2AP（CD2-associated protein）作为一种接头蛋白（adaptor protein），最初因在外周免疫细胞中与CD2蛋白相互作用而被发现。2011年，CD2AP基因的SNPs位点被报道与AD有关，后来又有许多研究表明CD2AP参与影响了AD的病理进程。虽然CD2AP最初在外周免疫细胞中被发现，但CD2AP在小胶质细胞这一中枢神经系统的主要免疫细胞中的功能及其与AD发生发展的关系尚不清楚。近日，厦门大学神经科学研究所张云武团队在Molecular Neurodegeneration杂志在线发表题为Microglial CD2AP deficiency exerts protection in an Alzheimer’s disease model of amyloidosis的研究成果，研究揭示了小胶质细胞中AD易感基因CD2AP的缺乏在5XFAD模型小鼠中可以起到保护作用。首先，研究人员发现CD2AP在小胶质细胞中高表达，并且在AD病人以及斑块形成后的5xFAD小鼠中的表达量升高。随后，通过构建小胶质细胞中条件性杂合敲除CD2AP的5xFAD小鼠，研究人员发现5xFAD小鼠小胶质细胞中杂合缺失CD2AP可以显著改善7月龄小鼠的认知功能障碍和突触可塑性受损。接着，研究人员通过对这些小鼠的海马组织进行转录组学测序鉴定出在5xFAD组小鼠相较于WT组表达发生变化、但可以被小胶质细胞中CD2AP杂合缺失所逆转的基因。通过对这些基因进行富集分析后发现小胶质细胞中CD2AP杂合缺失可以逆转5xFAD小鼠中被下调的神经元活性相关的基因以及被上调的与免疫反应相关的基因，这提示CD2AP缺乏可以减弱7月龄5xFAD小鼠中小胶质细胞的激活并改善神经元的活性。通过对转录组学结果的验证，研究人员发现小胶质细胞中CD2AP杂合缺失可以减少5xFAD小鼠海马区域中小胶质细胞的总数量和单个斑块周围的小胶质细胞的数量，然而对斑块本身以及尚未形成斑块的低月龄小鼠的小胶质细胞数量没有影响。通过向小胶质细胞中杂合缺失CD2AP的小鼠脑立体定位注射寡聚化的Aβ，也证实了CD2AP杂合缺失可以减弱毒性Aβ造成的小胶质细胞的激活。此外，研究人员还发现小胶质细胞中CD2AP杂合缺失可以抑制7月龄5xFAD小鼠中“疾病相关小胶质细胞”（disease-associated microglia，DAM）的形成并对大脑的炎症环境可能有改善作用。研究人员通过高尔基染色和免疫荧光染色发现小胶质细胞中CD2AP杂合缺失可以减少7月龄5xFAD小鼠的突触丢失，并且减弱了LAMP1标记的营养不良神经突的产生。通过将小胶质细胞与突触蛋白共染发现CD2AP杂合缺失可以减少斑块形成后的5xFAD小鼠小胶质细胞对突触的吞噬，而这可能与CD2AP在小胶质细胞中缺乏可以降低5xFAD小鼠中升高的补体C1q的水平有关。研究人员在体外实验中也验证了CD2AP的纯合和杂合缺失均可以降低小胶质细胞对突触小体的吞噬。在机制方面，研究发现杂合缺失CD2AP影响了小胶质细胞生存依赖的蛋白集落刺激因子1受体（colony stimulating factor 1 receptor，CSF1R）在小胶质细胞膜表面的含量，而这或许影响了对突触吞噬至关重要的补体C1q的表达以及毒性Aβ引起的DAM的形成。总之，该研究结果揭示了CD2AP具有调节小胶质细胞吞噬功能的重要作用，而小胶质细胞中CD2AP缺乏可以对AD起到保护作用。这也提示在不同神经细胞中细致研究AD相关的易感基因对于全面理解它们对于AD的影响具有重要的意义。厦门大学神经科学研究所已毕业的博士生张令梁和硕士生黄玲玲是该论文的共同第一作者，张云武教授是本文唯一通讯作者。该研究还得到了厦门大学赵颖俊教授、陈小芬教授、郑红花教授以及圣路易斯华盛顿大学医学院David M. Holtzman教授的大力支持和帮助。原文链接：https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-024-00789-7
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