代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已然跃升为我国慢性肝病之首。据2023年流行病学调查数据，在普通成人中，MAFLD患病率高达44.39%。MAFLD与代谢综合征、2型糖尿病以及动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）的高发紧密相连。以ASCVD为代表的心血管疾病，不仅是全球健康的头号杀手，在我国城乡居民死因顺位中亦位列榜首。高脂血症作为MAFLD与ASCVD共同的风险因子，在我国患病率达35.6%，且近年呈显著低龄化态势。高脂血症与MAFLD及ASCVD等心血管事件的发生可谓休戚相关，然而当下我国降脂治疗率与达标率均不尽人意，疾病防控工作任重道远，亟待开发新型高效的降脂药物。Omega-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）是人类必需的脂肪酸，只能从膳食中获取，具有调节血脂、抗血栓、抗炎和抗动脉粥样硬化等诸多作用。补充n-3PUFAs是一种常用的降脂策略，长期被应用于代谢性疾病的补充治疗。然而通过口服鱼油等方法外源性补充n-3PUFAs的治疗效果仍不明确，且存在出血风险增加、消化不良等副作用。因此，如何提升内源性n-3 PUFAs水平来治疗代谢性疾病成为科学界追求的目标。Fat-1基因的发现源自线虫，是一种编码n-3脂肪酸去饱和酶，能将n-6 PUFAs转换为n-3 PUFAs，内源性升高n-3 PUFAs。然而这种酶在高等哺乳动物体内不存在，目前仅能通过转基因手段将Fat-1导入到动物体内来研究其对代谢性疾病的影响，且结论不一。考虑到转基因治疗手段在临床上难以推广，因此急需一种在临床转化上更具潜力的提升内源性n-3 PUFAs的治疗方法。近日，北京大学心血管研究所冼勋德课题组在期刊Research (Wash DC)杂志上发表了题为Fat-1 ameliorates MAFLD and atherosclerosis through promoting the nuclear localization of PPARα in hamsters的文章。本研究成功构建了Fat-1过表达载体AAV9-Fat-1，并选取了脂代谢模式与人类更为接近的叙利亚金黄地鼠，以及能够模拟临床家族性高脂血症（FH）患者的LDLR-/-仓鼠，深入探究运用基因治疗手段提升内源性n-3PUFAs对脂代谢及其相关代谢性疾病所产生的影响，进而精准评估AAV9-Fat-1作为基因治疗方法的可行性。![]()
在本研究中，作者探索了Fat-1对脂质代谢、MAFLD和动脉粥样硬化的调控作用和具体机制。研究结果表明，1）AAV9-Fat-1能够降低WT仓鼠血浆中的甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的水平，提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的含量，有效改善WT仓鼠的血脂谱；2）Fat-1能够缓解高脂饮食（HFD）诱导的肝损伤、脂质沉积、纤维化和炎症，同时升高以DHA及其衍生物HDHA为主的n-3PUFAs，显著改善WT仓鼠MAFLD；3）在体内和体外探究了Fat-1通过内源性增加以n-3PUFAs为主的PUFAs来促进PPARα的核定位，激活PPARα信号通路，从而增强脂肪酸氧化（FAO），抑制脂质合成，抑制p38MAPK/cPLA2介导的炎症，发挥改善血脂和MAFLD的作用；4）AAV9-Fat-1对血浆HDL-C、NEFA、载脂蛋白水平以及MAFLD的治疗作用优于PPARα激动剂非诺贝特；5）Fat-1能够降低LDLR-/-仓鼠血浆中的TG、TC和non-HDL-C水平，增加HDL-C含量，纠正其异常血浆脂蛋白谱，提升血浆n-3和n-6 PUFAs水平，促进肝脏EPA和EPA衍生的生物活性脂质水平升高，维持肝脏稳态；6）AAV9-Fat-1显著减少HFD喂养的WT仓鼠和CD喂养的LDLR-/-仓鼠主动脉中动脉粥样硬化病变面积、脂质沉积和炎症细胞浸润，这表明Fat-1在不同营养条件下对动脉粥样硬化均具有保护作用。总之，本研究充分证实Fat-1在改善脂质代谢紊乱、治疗MAFLD和动脉粥样硬化方面的关键作用与机制，为开发基于Fat-1的基因治疗方法、实现一药多用提供了有力依据。近年来，将外源基因通过跨物种的形式导入哺乳动物体内进行治疗的研究屡见不鲜，更有研究表明当外源系统被植入人体后，往往能超越内源调控系统，更有效地改变细胞命运。本研究采用AAV的方法导入Fat-1基因，具有安全性高、免疫原性低、表达量大等优点，为跨物种治疗提供了丰富的理论依据和潜在的治疗靶点，为降脂，治疗脂肪肝和动脉粥样硬化提供了全新的治疗策略，具有广阔的应用前景。北京大学心血管研究所冼勋德研究员为本文通讯作者。博士生张文茜，博士后苗国琳、博士生郭家宝和博士生陈婧璇为本文共同第一作者。本研究得到心血管所黄薇副教授与王宇辉副研究员、中科脂典林茜雯老师与税光厚老师的帮助。原文链接：https://spj.science.org/doi/pdf/10.34133/research.0577
制版人：十一
BioART战略合作伙伴
（*排名不分先后）
![]()
![]()
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
