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虽然CD8+T细胞毫无疑问是抗肿瘤免疫应答的主导者，但看过这么多研究的大家想必也都明白，它们“能不能C”往往要看其它各方面给不给面子，像是CD4+T细胞当中的调节性T细胞（Tregs）就经常去当免疫抑制的反派角色，搞得奇点糕对CD4+T细胞整体的印象都不好了，但其实CD4+T细胞里面也是有好兄弟的，甚至有可能作用举足轻重呢。
比如今天，美国埃默里大学研究者们在《自然》上发表的研究成果就显示，肿瘤引流淋巴结（TDLNs）内存在一种具有干细胞样特征，可自我更新和继续分化的CD4+T细胞（特征为PD1+TCF+lin-），它们的分化命运会直接决定CD8+T细胞能否真正成为效应T细胞，进而控制肿瘤微环境内抗肿瘤免疫应答的走向。
这类PD1+TCF+CD4+T细胞虽然原本可以向效应T细胞等不同方向分化，但在同为CD4+T细胞的Tregs约束下，它们分化产生的基本只能是Tregs；只有当Tregs被专门清除时，PD1+TCF+CD4+T细胞才能被“松绑”，分化为1型辅助性T细胞（Th1 Cells），并通过产生IFN-γ来帮CD8+T细胞分化为效应表型，要助力免疫治疗当然也要朝这个方向发力引导了。
一图总结论文核心内容
埃默里大学研究团队的第一步工作，是以肾癌为分析对象，用单细胞RNA测序和流式细胞术分析来阐明CD4+T细胞的异质性，但分析所见却相当有意思：肿瘤微环境和TDLNs内浸润的CD4+T细胞当中，除了大家熟悉的Tregs和Th1细胞外，还有多达65%其实是“沉默的大多数”，就像完全置身事外的旁观者。
具体来说，这些CD4+T细胞会高表达PD-1，也会表达提示干细胞样特征的TCF-1和一些共刺激分子，但不表达任何主要的谱系定义转录因子（lineage-defining transcription factors, 即BCL6, TBX21, GATA3或RORC，下文简称为lin-），增殖能力和辅助性评分相对最低，也不会表达各种效应分子和抑制性受体，整体处在类似休眠的状态。
肿瘤和TDLNs中的大多数CD4+T细胞其实是“沉默的旁观者”
然而“沉默的大多数”既然存在，就不会一点意义都没有。
研究者们将PD1+TCF+lin-CD4+T细胞（由于CD4+T细胞普遍高表达PD-1，以下简写为TCF+lin-CD4+T细胞）分离出来，在体外条件下用不同的细胞因子处理或施加抗原刺激，发现它们仍具备向CD4+效应T细胞、Tregs和Th1细胞等不同方向分化和快速增殖的能力，即有着明确的干细胞样特征，且分化后克隆扩增的T细胞受体（TCR）克隆型也与肿瘤内的CD4+效应T细胞吻合，这说明TCF+lin-CD4+T细胞就是CD4+效应T细胞的前体细胞。
接下来在荷瘤小鼠上的实验显示，植入肿瘤的第1周，大多数CD4+T细胞就在TDLNs内转化为了TCF+lin-表型，但肿瘤微环境内占主导地位的却是Tregs，TCF+lin-CD4+T细胞变成了少数派。在体外条件下能好好分化，到了肿瘤微环境内就只能变成Tregs，说明TCF+lin-CD4+T细胞的分化命运，受到了肿瘤微环境内另外一些“无形大手”的操控。
通过PD-L1抑制剂处理排除PD-1/L1通路的影响后，研究者们就把嫌疑人锁定为了Tregs，将它们清除果然改写了TCF+lin-CD4+T细胞的分化命运：肿瘤和TDLNs内的CD4+T细胞数量不仅显著扩增，表型也变为以Th1细胞为主，TCR克隆型显示它们确实由TCF+lin-CD4+T细胞分化而来，抗肿瘤免疫应答也同时比之前强多了。
Tregs会操控TCF+lin-CD4+T细胞分化命运，进而决定抗肿瘤免疫应答
进一步分析显示，TCF+lin-CD4+T细胞是否能挣脱Tregs的束缚，向Th1细胞分化，也直接决定了TDLNs内CD8+T细胞能否分化为效应表型，而CD8+T细胞其实也有点“沉默的大多数”特征，它们同样具有干细胞样特征，但必须接收到Th1细胞产生的IFN-γ信号，才会上调各种效应分子表达并发生数量扩增，然后斗志昂扬进入肿瘤微环境去干掉癌细胞。
由TCF+lin-CD4+T细胞分化而来的Th1细胞产生的IFN-γ，是让CD8+T细胞进入效应表型的关键
最后研究者们证实，约有15%的人类肾癌患者是CD4+T细胞层面的“幸运儿”，即TCF+lin-CD4+T细胞能向Th1细胞分化（标志为转录因子TBET阳性），这部分患者接受免疫治疗后的生存预后更好。所以说，调动“沉默的大多数”确实有举足轻重的意义，把原本啥事儿不干的CD4+T细胞激活起来，不就相当于天降了一支抗癌生力军？而且同样的道理，好像下个月在大洋彼岸还挺有适用性的
参考文献：
Cardenas M A, Prokhnevska N, Sobierajska E, et al. Differentiation fate of a stem-like CD4 T cell controls immunity to cancer[J]. Nature, 2024.
本文作者丨谭硕
