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看了这么多研究，感觉总是肿瘤细胞在暗地里给免疫细胞挖坑，各种暗算T细胞。例如通过表达PD-L1等免疫检查点蛋白来欺骗T细胞，让T细胞无法发现它们的真实面目；或者分泌免疫抑制分子（如TGF-β、IL-10），削弱T细胞的功能；此外，肿瘤微环境也是布满荆棘，充满免疫抑制性细胞，使T细胞陷入功能衰竭，无法持续作战。这些策略帮助肿瘤细胞成功逃避免疫系统的监视。
但是天道有轮回，肿瘤细胞也逃不过被“背刺”的命运。肿瘤细胞表面的跨膜蛋白ADCY7，等候着帮助T细胞逆战战局。
上海东方肝胆外科医院的付静等人首次发现，肿瘤细胞表达的跨膜蛋白ADCY7可经过内吞作用转位进入肿瘤细胞的细胞核，调控趋化因子CCL5的转录表达，从而将CD8阳性T细胞募集到肝细胞癌（HCC）的肿瘤微环境中。此外，ADCY7还能够通过外泌体形式传递至相邻的肿瘤细胞，进一步增强CCL5的表达，重塑免疫微环境并抑制HCC进展。
论文于近日发表在Gut期刊上。
论文首页截图
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，其高发病率和高死亡率主要归因于晚期诊断、复发和治疗耐药性等因素。尽管近年来免疫疗法在多种癌症类型中取得了显著进展，但HCC的免疫抑制微环境对T细胞疗法的效果形成了巨大障碍。
为突破这一瓶颈，研究团队采用基因组范围的CRISPR筛选技术和相关性分析，在小鼠肿瘤模型中筛查与T细胞发挥抗肿瘤免疫作用相关的关键基因。
筛选结果显示，ADCY7基因缺失会显著减弱T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。HCC患者组织样本的分析结果提示，虽然其编码蛋白ADCY7在肿瘤组织中下调，但其高表达与较好的预后相关，ADCY7在对免疫检查点抑制剂治疗（ICIs）敏感的HCC患者中表达较高。另外通过Cox回归分析，研究者们确定了ADCY7作为HCC独立预后因子的潜力。
ADCY7是HCC预后的独立有利因素
确定目标后，研究团队开始探索ADCY7究竟在HCC免疫反应中发挥哪些作用。
他们发现，ADCY7通过调节适应性免疫，而非直接作用于肿瘤细胞，来抑制肝细胞癌的发展。如果使免疫正常的HCC小鼠重新表达ADCY7，可以促进CD8+T细胞介导的抗肿瘤反应，显著抑制肿瘤生长，而在体外实验和免疫缺陷的小鼠实验中没有此现象。
而且单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析HCC患者的组织样本后观察到，ADCY7高表达的HCC组织中，具有高细胞毒性的CD8+T细胞浸润较多，而低ADCY7表达的肿瘤中免疫抑制性T细胞更为丰富。
进一步探寻其机制，才发觉ADCY7是埋伏在肿瘤细胞身上为CD8+T细胞照明前进方向的明灯。
ADCY7基因编码的ADCY7是一种跨膜蛋白，研究者们发现其表达在HCC细胞上，通过小窝介导的内吞作用从质膜脱落，然后在富含亮氨酸重复序列蛋白LRRC59和细胞核转运蛋白KPNB1的帮助下转移到细胞核中。ADCY7转位到细胞核内之后，与转录因子CEBPA结合，作用于趋化因子CCL5的编码基因启动子区域，促进其转录。肿瘤细胞表达的CCL5会吸引CD8+T细胞，从而增加HCC微环境中CD8+T细胞的浸润。
ADCY7促进肿瘤细胞表达CCL5招募T细胞
ADCY7，藏得确实够深，在关键时候为CD8+T细胞传递了情报。
不止如此，ADCY7还会以外泌体的形式被分泌和吸收到邻近的肿瘤细胞中，扩展其免疫调控效应，进一步提高CCL5的表达，从而重塑肿瘤免疫微环境，抑制HCC进展。在小鼠实验中，注射含有ADCY7的外泌体能够显著抑制肿瘤的生长，增加CD8+T细胞的浸润和细胞毒性。
ADCY7通过外泌体传播到周围肿瘤细胞，注射含有ADCY7的外泌体可以抑制HCC小鼠肿瘤进展
这项研究首次揭示ADCY7是治疗HCC患者的可行治疗靶点。通过靶向ADCY7来激活T细胞介导的抗肿瘤反应，可能克服当前免疫疗法在HCC中的局限性，为个性化和联合免疫治疗提供新的可能性。
参考文献：
[1]https://gut.bmj.com/content/early/2024/09/30/gutjnl-2024-332902
本文作者丨张艾迪
