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虽说奇点糕是受过现代科学教育的好青年，但有时候也不禁会觉得世上真有玄学，什么有人一看支持的队伍比赛就输，一上夜班就猛猛收患者之类的事情，实在不好拿概率之类的东西来解释。所以说，讨个吉兆之类的想法也很合理，特别是一些既需要实力、又需要运气的事情，比如小说里战场上空飞过一只好看的鸟，都能被武士当做己方将要大胜的喻示。
而在免疫治疗与癌细胞对决的战场上，三级淋巴结构（TLS）形成就是提示免疫治疗有效的吉兆，奇点糕前段时间也聊过肠癌肝转移中TLS形成的作用，而近日，约翰·霍普金斯大学研究团队在Nature Immunology期刊发表的最新研究成果再次显示，肝细胞癌（HCC）免疫治疗前或治疗后存在一种特殊的非经典型TLS，能预测乃至预示免疫新辅助治疗有效。
具体来说，HCC患者在完成免疫新辅助治疗后接受手术时或治疗前，肿瘤内较高的TLS密度与更好的病理学应答和无复发生存期（RFS）显著相关，而研究发现的非经典TLS特征，是B细胞滤泡分散在TLS外周，中心持续存在具有特定特征的T细胞区，如富集T细胞-成熟树突状细胞相互作用、T细胞记忆标志物表达上调等，研究者们将其命名为“内旋式TLS”（involuted TLS）。
“内旋式TLS”与常见成熟TLS的不同之处
为开展本次研究，研究者们对比了19例接受免疫新辅助治疗和52例未接受系统性治疗HCC患者（即对照组）的手术切除肿瘤样本，并定义TLS为>150μm的CD20+淋巴聚集（lymphoid aggregates）；初步分析显示，免疫新辅助治疗患者肿瘤内的TLS检出率不仅更高（63.2% vs. 51.9%），且更多的TLS是在肿瘤内（72.9% vs. 54%）而非瘤周部位，HCC病因为病毒性肝炎的患者更有可能检出TLS（免疫治疗组72.7%，对照组66.7%）。
结合患者生存预后和新辅助治疗病理学应答情况的分析显示，瘤内或总体TLS密度较高，与免疫新辅助治疗后患者RFS较长，以及达到主要病理学缓解/病理学完全缓解（MPR/pCR）或部分病理学应答（pPR）均有显著相关性，所以TLS的存在确实是免疫治疗的吉兆。研究者们还分析了部分患者治疗前的活检样本，发现常规H&E染色并不能充分检出TLS，但免疫组化可提高TLS检出率，而免疫治疗前就存在TLS同样预示患者疗效和预后更好。
肿瘤内TLS密度较高，与免疫新辅助治疗组更好的病理学应答和更长的RFS显著相关
如果说前面这些发现都算是不出所料，那接下来的内容就是全新的了：在新辅助治疗后残余肿瘤和肿瘤缩小后出现的“退缩床”部位，研究者们分别观察到了形态截然不同的两种TLS，前者形态是典型的成熟阶段TLS，而后者就是奇点糕开头提到的“内旋式TLS”，即CD20+B细胞环绕在TLS外周，中心则是CD4+/CD8+T细胞，形成一种类似光晕样（halo-like）的效果，研究者们认为内旋式TLS形态如此，反映的是TLS处于生命周期终末阶段。
免疫治疗见效、形成“肿瘤退缩床”中的内旋式TLS
综合评估组成TLS的免疫细胞类别、细胞密度、关键标志物表达以及空间分布关系后，研究者们也对内旋式TLS在抗肿瘤免疫中的功能有了初步推测：内旋式TLS中存在显著更多的成熟树突状细胞，且有专门的T细胞-成熟树突状细胞相互作用区域，意味着这里一直是完成抗原呈递过程的主要场所，且在同一患者的TLS、肿瘤引流淋巴结（TDLNs）和外周血中，近一半的T细胞受体β链（TCR-β）存在交叉，提示曾在TLS中现身的T细胞有着显著流动性。
从T细胞表型来看，内旋式TLS中扩增最明显的是表达GZMK/GZMB两种颗粒酶的CD8+T细胞，即它们具有较强的细胞毒效应功能，再加上表达PDCD1、CTLA4、LAG3等免疫检查点编码基因提示的耗竭状态，这些CD8+T细胞就是后续将投身抗癌一线的主力嘛，而且内旋式TLS还会帮助它们在清除肿瘤后形成免疫记忆，所以才有相关标志物的上调。
GZMK/GZMB+CD8+T细胞会在内旋式TLS中显著扩增
最后，研究者们在接受免疫治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）等其它实体瘤患者中，也发现了肿瘤退缩床部位存在内旋式TLS，因此这可能是一种普遍现象，未来可能需要更进一步理解内旋式TLS的形成过程和临床意义，或许“吉兆”还能更进一步被利用呢。
参考文献：
Shu D H, Ho W J, Kagohara L T, et al. Immunotherapy response induces divergent tertiary lymphoid structure morphologies in hepatocellular carcinoma[J]. Nature Immunology, 2024.
本文作者丨谭硕
