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非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌类型，其中表皮生长因子受体（EGFR）突变在亚洲患者中尤为常见，突变率高达51.4%[1]。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的标准疗法。然而，随着时间的推移，患者通常会对这些药物产生耐药性，导致疾病的进展。传统上，化疗是应对这种耐药性的主要治疗手段，但化疗的高毒性和患者的耐受性差使得寻找替代疗法成为临床上的重要挑战。
对此，我国科研团队提交上了中国方案。
近日，江苏省肿瘤医院史美祺教授领衔完成的II期临床试验（ALTER-L038）的最新结果发表于《信号转导与靶向治疗》期刊[2]。
结果显示，贝莫苏拜单抗（PD-L1抑制剂）和安罗替尼（多靶点抗血管生成TKI）的联合疗法在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，中位无进展生存期（PFS）为9.0个月，中位总生存期（OS）为28.9个月。
这是首个针对中国EGFR阳性晚期NSCLC患者、EGFR TKI治疗后出现疾病进展的无化疗方案。
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2019年世界肺癌大会上发表的一项I期研究显示，信迪利单抗与安罗替尼的无化疗方案在EGFR阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中取得了显著的疗效，客观缓解率达到77.3%，6个月无进展生存率为93.8%，中位无进展生存期达15个月，与免疫化疗的效果（6-8个月）相当[3,4]。免疫药物与抗血管生成药物这一组合的成功，为我国科研人员带来了灵感。
ALTER-L038是一项I/II期单臂临床试验，旨在评估PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗与TKI抑制剂安罗替尼的联合疗法，在EGFR突变阳性、EGFR TKI治疗失败的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。
该试验分为两阶段。
I期使用了3+3剂量递增设计，纳入了9名患者，目的是确定安罗替尼的最大耐受剂量，并评估联合治疗的初步安全性。在I期研究中，患者接受了不同剂量的安罗替尼（8mg、10mg、12mg），与固定剂量的贝莫苏拜单抗（1200mg）联合治疗。结果未观察到剂量限制性毒性（DLTs），因此未确定最大耐受剂量，最终推荐的II期剂量为安罗替尼12mg和贝莫苏拜单抗1200mg。
在II期研究中，研究扩展到55名患者，主要目标是评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。基线时，患者中位年龄为64岁（49-73岁），大多数（94.5%）被诊断为IV期，患者的EGFR突变类型包括EGFR第19号外显子缺失突变（49.1%）、EGFR第21号外显子Leu858Arg突变（38.2%）和其它类型。
II期的中位随访时间为22.8个月。结果显示患者中位PFS为9.0个月（95%CI：6.3-11.8个月），经Kaplan–Meier分析预估6、9和12个月时的PFS率分别为 69.7%、49.0%、34.0%。中位OS为28.9个月（95%CI：19.1-NE），12、18、24个月的OS率分别为86.7%、66.9%、59.6%。
患者PFS、OS
此外，客观缓解率（ORR）为 25.5%（95%CI：14.7%-39.0%），疾病控制率（DCR）为87.3%（95%CI：75.5%-94.7%），中位缓解持续时间 (DoR) 为19.8个月（95%CI：7.7-26.2个月）。
抗肿瘤活性
安全性方面，92.7%的患者报告了至少一种治疗相关不良事件（TRAEs），其中25.5%出现3级及以上的不良事件。最常见的不良事件包括高血压（45.5%）、手足综合征（38.2%）和蛋白尿（27.3%）。免疫相关不良反应（irAEs）发生率为69.1%，其中10.9%报告了严重的免疫相关不良反应。
这项研究展示了贝莫苏拜单抗和安罗替尼联合疗法的潜力，为EGFR突变阳性、对EGFR TKI耐药的NSCLC患者提供了一种新的无化疗治疗选择。
以往研究结果显示，对于EGFR突变阳性、对EGFR TKI耐药的NSCLC患者，免疫+化疗组合相比于化疗在PFS上未显著改善，例如CheckMate-722研究以及Keynote-789研究中，免疫+化疗对比单独化疗的FPS分别为5.6 vs 5.4个月以及5.6 vs 5.5个月[5,6]。Orient-31研究将免疫+化疗+贝伐珠单抗（抗血管生成药物）结合起来，虽然将PFS从4.3个月提高至6.9个月，但高达54.7%的3级及以上不良事件发生率使其安全性令人担忧[7]。
相比之下，本研究的无化疗方案在PFS达到9.0个月的同时，严重不良反应的发生率相对较低（25.5%），取得了良好的平衡，未来需要通过更大规模的随机对照试验来进一步验证这一治疗方案的疗效与安全性。
参考文献：
[1]Shi, Y. et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non–small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J. Thorac. Oncol. 9, 154–162 (2014).
[2]Shi, M., Chen, P., Cui, B. et al. Benmelstobart plus anlotinib in patients with EGFR-positive advanced NSCLC after failure of EGFR TKIs therapy: a phase I/II study. Sig Transduct Target Ther 9, 283 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01982-2
[3]Han, B. et al. P1. 04-02 efficacy and safety of sintilimab with anlotinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Thorac. Oncol. 14, S439 (2019).
[4]Chu, T. et al. Phase 1b study of sintilimab plus anlotinib as first-line therapy in patients with advanced NSCLC. J. Thorac. Oncol. 16, 643–652 (2021).
[5]Yang, J.C.-H. et al. Phase III KEYNOTE-789 Study of Pemetrexed and Platinum With or Without Pembrolizumab for Tyrosine Kinase Inhibitor‒Resistant, EGFR–Mutant, Metastatic Nonsquamous Non–Small Cell Lung Cancer. J. Clin. Oncol. 0, JCO.23.02747 (2024).
[6]Mok, T. et al. Nivolumab plus chemotherapy in epidermal growth factor receptor–mutated metastatic non–small-cell lung cancer after disease progression on epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: Final results of CheckMate 722. J. Clin. Oncol. 42, 1252–1264 (2024).
[7]Lu, S. et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respiratory Med. 11, 624–636 (2023).
本文作者丨张艾迪
