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就在本月初，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准德曲妥珠单抗（T-DXd），用于治疗存在HER2突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，成为我国首个且唯一批准的HER2突变肺癌靶向治疗药物。
T-DXd是一种HER2靶向的抗体药物偶联物（ADC）。这类药物常被誉为“魔法子弹”，通过将强效的细胞毒性药物与靶向抗体结合，选择性地攻击肿瘤细胞，避免对健康组织的广泛损伤。当ADC的抗体结构特异性识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原后，会经内吞作用被肿瘤细胞内化并释放出细胞毒性药物，进而诱导肿瘤细胞死亡，同时部分药物还具有旁观者效应，即释放的药物能够扩散到附近未表达目标抗原的肿瘤细胞，扩大抗肿瘤范围。
即使是如此奇妙的魔法子弹，也会有打不穿的堡垒。
近日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Sarat Chandarlapaty团队发表在Cell Reports Medicine期刊上的最新研究，揭示了HER2靶向ADC药物的耐药机制。
他们发现，EGFR表达水平升高时会促使其与HER2形成异二聚体，阻碍HER2靶向ADC药物被细胞内化，导致细胞对药物吸收减少。联合使用EGFR靶向抗体药物可以提高内化速率，从而显著增强HER2靶向ADC药物在EGFR过表达肿瘤中的抗肿瘤效果。
论文首页截图
德曲妥珠单抗（T-DXd）是HER2靶向ADC的代表性药物。此前的研究结果表明，在一些癌症类型中，即便HER2高表达，T-DXd的疗效并不一致。例如在HER2阳性转移性结直肠癌（CRC）患者中，客观反应率（ORR）仅为27.5%到45.3%，而HER2阳性乳腺癌的ORR高达70.6%。
Sarat Chandarlapaty团队注意到，虽然HER2在3%-5%的CRC患者中过表达，但大多数CRC患者同时还表现出EGFR过表达。因此，他们推测可能是EGFR的存在干扰了HER2靶向ADC药物的疗效。
在这项研究中，研究者们首先对18例HER2阳性CRC患者样本进行受体酪氨酸激酶蛋白表达谱的分析，结果表明EGFR在这些样本中普遍过表达。
他们利用体外实验观察到，在HER2阳性且EGFR过表达的CRC细胞系中，敲低EGFR会加快T-DXd被细胞内化的速度，使内化速率增加1.5倍；相反，在EGFR低表达的CRC细胞系中，EGFR过表达则会抑制T-DXd的内化速率，降低1.3-1.4倍。
尽管EGFR表达水平发生了变化，但HER2的总表达量或其膜定位并没有受到影响，这表明EGFR的作用主要是通过抑制T-DXd的内化来削弱疗效，而不是影响HER2的表达。
染色后观察T-DXd在CRC细胞中的运输
进一步研究揭示，EGFR的作用主要在于能够与HER2形成异二聚体。
正常情况下，T-DXd中的抗体与HER2结合后，会促进HER2聚集形成同源二聚体，从而引发内吞作用，将ADC药物转运到溶酶体等酸性细胞器中，释放毒性药物并诱导肿瘤细胞死亡。然而，EGFR过表达的细胞中，HER2/EGFR异源二聚体的数量增加3倍，而HER2/HER2同源二聚体减少2倍，直接减少了HER2靶向AD药物的内化效率，导致抗肿瘤疗效下降。
于是，研究者们尝试给魔法子弹再配上一枚穿甲弹。
那就是抗EGFR单抗。
机制
西妥昔单抗和Panitumumab是批准用于KRAS野生型CRC的抗EGFR单抗，其作用机制之一是诱导EGFR的内化。研究者们发现，在EGFR扩增表达的CRC细胞系中，与T-DXd单药治疗相比，西妥昔单抗或者Panitumumab的联合治疗分别使T-DXd的内化速率提高1.8倍和2.6倍。
研究者们还构建了两种患者来源的异种移植模型小鼠。结果显示，在ERBB2（HER2编码基因）扩增18.4倍的CRC小鼠中，联合治疗的肿瘤生长抑制效果相比于西妥昔单抗或T-DXd单药治疗，分别提高73.59%和43.65%；在ERBB2扩增9倍的CRC小鼠中，分别提高98.25%和94.97%。
对于KRAS突变型CRC，西妥昔单抗以一己之力表现束手无策，但与T-DXd联手时能够继续发挥其“穿甲弹”的效果，联合治疗相比于T-DXd单药治疗的肿瘤生长抑制效果提高62.4%。
联合EGFR靶向的单抗可以促进肿瘤细胞内吞HER2靶向的ADC药物，提高抗肿瘤效果
不仅限于结直肠癌，在头颈部鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、食管癌等其它发生EGFR扩增的肿瘤模型中，西妥昔单抗的加入也会提高T-DXd的内化速率，减缓肿瘤生长。对于携带KRAS突变和ERBB2扩增的胰腺癌小鼠，联合治疗的肿瘤生长抑制效果比T-DXd单药提高85%以上。
为验证临床价值，研究者们对恩美曲妥珠单抗（T-DM1，另一种HER2靶向ADC）相关的一项篮子试验（NCT02675829）的患者样本进行分析，结果显示EGFR高表达与T-DM1治疗效果较差相关。
EGFR表达与T-DM1治疗效果相关，靶向EGFR的联合治疗方法在多种癌症类型中适用
总之，这项研究结果表明，EGFR过表达是T-DXd耐药的潜在机制，可通过针对EGFR的联合治疗策略来克服，在多种癌症类型中展现出令人惊叹的治疗潜力。此外，根据患者样本的分析结果，研究者们还提出一种假设，检测EGFR/HER2异二聚化或许可以预测对HER2靶向ADC药物的疗效，这需要进一步设计临床试验来进行评估。
参考文献：
[1]https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00539-1
本文作者丨张艾迪
