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说到癌症免疫治疗的明星靶点，那就不得不提STING。这是因为，STING通路可通过感知环境中癌细胞释放的双链DNA，激活先天免疫通路，诱导IFN-I和促炎细胞因子表达，进而促进抗原递呈细胞的活化和抗肿瘤T细胞反应。
虽说STING这个靶点很有前景，临床上也的确开发了不少针对STING的小分子激动剂，但这些小分子激动剂却始终面临着生物利用度低，免疫治疗窗口期短（STING被激活后会迅速被溶酶体降解，导致免疫反应终止，抗肿瘤反应无法持续），以及高剂量或频繁给药带来的系统毒性问题。
近期，中国药科大学李苏昕团队与皖南医学院谢海棠团队联合发表了一项重要研究成果。他们针对目前STING小分子激动剂所遇到的临床瓶颈，开发了一款具有双重STING激活能力的纳米胶束制剂D-SAM。
D-SAM的特点是，将“极速”型STING激动剂cGAMP封装在“延迟”型STING激动剂PC7A的胶束中，在迅速激活STING的同时，还能利用PC7A胶束的质子海绵效应，延缓STING在溶酶体中的降解，从而提供持久的由STING介导的抗肿瘤免疫反应，整体上拓宽了免疫治疗的时间窗口。
进一步，在结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌等荷瘤小鼠中，他们证实了，D-SAM不仅能有效抑制肿瘤生长，延长小鼠生存时间，还能与免疫检查点抑制剂联用，阻止肿瘤的复发与转移。
研究发表在Cell Reports Medicine上[1]，论文第一作者是天津医科大学肿瘤医院王建。
论文首页截图
研究首先观察了cGAMP和PC7A两种STING激动剂在体内外的结合效果。等温滴定微量热法测量结果显示，二者与STING的结合是非竞争性的，这也意味着cGAMP和PC7A可以同时激活STING通路。
通过将cGAMP包裹在PC7A聚合物胶束中，研究人员生成了D-SAM。随后的体内外研究显示，相比单独使用cGAMP或PC7A相比，D-SAM表现出了更强的STING激活效果（体外，D-SAM产生的干扰素更多；体内，D-SAM可以持久增强多个干扰素刺激基因的表达）。
D-SAM表现出更强的STING激活效果
进一步，研究人员揭示了D-SAM的作用机制，即一方面，被细胞内吞摄取后，D-SAM中的cGAMP可以快速激活STING信号通路；另一方面，D-SAM中的PC7A含有丰富的超PH敏感叔胺，可以在弱酸性条件下质子化，产生质子海绵效应，缓冲溶酶体的pH值来延缓其对STING的降解，使激动剂能更持久地释放和激活STING。
D-SAM作用机制
研究人员将D-SAM这种一边促激活，一边防降解的独特作用方式称之为“刺激-锁定”STING活化模式。
接下来的体内外研究证实，这种“刺激-锁定”模式可以促进抗原递呈细胞的活化，并增强肿瘤组织和肿瘤引流淋巴结中CD8阳性T细胞的浸润，与经典STING激动剂Adu-S100相比，D-SAM在有效延长了CD8阳性T细胞的活化与浸润时间的同时，还避免了T细胞的耗竭与凋亡（Adu-S100能使免疫细胞活化效果维持1-3天，D-SAM可提高至5-7天）。
D-SAM延长CD8阳性T细胞的活化与浸润时间
这些结果表明，与单一STING小分子激动剂相比，D-SAM拓宽了抗肿瘤免疫治疗的时间窗口。
进一步，研究人员还在结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌等荷瘤小鼠中验证了D-SAM的疗效。以结直肠癌小鼠模型为例，将D-SAM局部注射到原发肿瘤时，研究人员发现，D-SAM不仅能有效抑制小鼠原发肿瘤生长，延长小鼠生存时间，还能与免疫检查点抑制剂联用，阻止肿瘤的复发与转移。
D-SAM的疗效
在观察了D-SAM不同给药途径（局部、皮下和静脉注射）下的疗效和安全性后，研究人员发现，相比Adu-S100只能局部注射给药相比，D-SAM在皮下给药也能有效延缓肿瘤生长。而在安全性方面，与Adu-S100则引起肝功能严重损害不同，D-SAM未对小鼠体重或主要器官造成显著影响。
最后，研究人员还在6例结直肠癌患者的中肿瘤样本中观察到，与未注射D-SAM的肿瘤切片相比，注射D-SAM后，肿瘤组织中多种干扰素刺激基因的转录水平明显上调，其中ifnβ的表达更是增加了200到1000倍，这也印证了D-SAM具有临床转化的潜力。
D-SAM具有临床转化的潜力
总之，该研究表明，具有双重STING激活能力的D-SAM可有效克服单一STING小分子激动剂激活效应转瞬即逝的缺陷，而D-SAM这种“刺激-锁定”的STING活化模式，也为在癌症免疫疗法中，如何合理安排药物递释的时间和方式，实现最佳的治疗效果，提供了参考。
参考链接：
[1]https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666 3791(24)00544-5
本文作者丨张金旭
