*仅供医学专业人士阅读参考
这届网友的造词能力，有时候是真让奇点糕拍案叫绝，比如最近挺火的就业“吉祥三保”，奇点糕第一次见可真没想到是保安+保姆+保洁的意思。而跟吉祥三保连着的，经常是什么“人生少走四十年弯路”的调侃，不过到底走没走弯路还两说呢，比如保安就不能乱当，人体里那些给癌细胞当保安当门卫的免疫细胞，不就变成为虎作伥了？
近日，中山大学吴艳、郑利民团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表的研究成果[1]，就揭示了肝细胞癌（HCC）微环境中存在一类给肿瘤当“门卫”的单核细胞，它们的特征是主要分布在肿瘤边缘且表达CD93，并分别通过产生多能蛋白聚糖（versican）和上调PD-L1表达两种方式，阻止CD8+T细胞向肿瘤浸润和有效激活，简直了啊。
论文首页截图
HCC微环境的极强免疫抑制性可以称得上臭名昭著，而中山大学研究者们早就发现，单核细胞正是上调PD-L1表达最显著，介导免疫抑制的主要“战犯”之一[2]，不过随着空间组学分析时代的到来，看到单核细胞和CD8+T细胞往往都分布在肿瘤边缘，研究者们有了新的猜想：单核细胞发挥免疫抑制的机制，或许还包括阻拦CD8+T细胞向肿瘤内浸润。
而把CD93和单核细胞联系在一起，则是因为此前有研究显示CD93可能参与HCC常见的异常新生血管形成，以它为干预靶标有望重塑微环境、增敏免疫治疗[3]；研究者们在分析HCC内表达CD93的细胞时意外发现，瘤周部位单核/巨噬细胞也存在CD93的高表达，且表达水平仅次于参与血管形成的血管内皮细胞，甚至还与患者生存预后较差显著相关。
HCC瘤周部位存在大量高表达CD93的单核细胞，且这一现象与患者不良预后有关
既然如此，接下来探索单核细胞高表达CD93的原因和影响就顺理成章了。同样是基于既往研究[4]的发现，研究者们推测使单核细胞上调CD93表达的可能是糖酵解，并在细胞实验中证实，HCC细胞培养上清液可通过激活Erk信号，一过性上调单核细胞的CD93表达，而阻断糖酵解（使用2-DG或PFKFB3酶抑制剂3PO）即可消除这种效应。
研究者们又用小干扰RNA（siRNA）精准沉默了单核细胞的CD93，发现HCC细胞培养上清液处理所导致的单核细胞PD-L1表达上调，会在CD93被沉默后不见踪影，且PD-L1 mRNA水平并无明显改变，提示CD93的调控是在转录后发生的；进一步分析显示，CD93可通过激活AKT-GSK3β信号通路，增强PD-L1的磷酸化水平以减少其降解。
CD93可通过转录后调节机制，在癌细胞影响下上调单核细胞PD-L1表达水平
但CD93的影响还不止于此，在分析沉默CD93后表达水平显著改变的基因时，研究者们发现了编码多能蛋白聚糖的VCAN基因（仅有的2个与外部HCC单细胞测序结果重合的基因之一），而多能蛋白聚糖一般是细胞外基质的重要组分，且也会在HCC细胞培养上清液处理后表达显著上调，怎么看都不像什么好东西。
于是借助免疫组化染色，研究者们评估了HCC微环境中表达VCAN基因细胞的分布情况，结果还真就和前面的CD93+单核细胞基本重合，即VCAN表达也集中在瘤周部位，且主要见于单核/巨噬细胞（以及部分成纤维细胞），多能蛋白聚糖的表达水平也与瘤内CD8+T细胞浸润数量负相关。
体外Transwell迁移实验证实，多能蛋白聚糖能与细胞外基质的另外两种主要成分——I型胶原和透明质酸联手，大幅降低CD8+T细胞的迁移和穿透能力，这就解释了大部分CD8+T细胞为什么只能和CD93+单核细胞一起停留在HCC瘤周部位，无法有效向肿瘤内浸润。最后研究者们也通过实验确认，以siRNA沉默单核细胞的CD93确实可与PD-1/L1抑制剂实现协同增效，这就又是一条HCC免疫联合治疗的新路子了。
由CD93+单核细胞产生的多能蛋白聚糖，会显著降低CD8+T细胞向HCC内的浸润能力
参考文献：
[1]Jiang D, Huang A, Zhu B X, et al. Targeting CD93 on monocytes revitalizes antitumor immunity by enhancing the function and infiltration of CD8+ T cells[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, 12(10): e010148.
[2]Kuang D M, Zhao Q, Peng C, et al. Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1[J]. Journal of Experimental Medicine, 2009, 206(6): 1327-1337.
[3]Sun Y, Chen W, Torphy R J, et al. Blockade of the CD93 pathway normalizes tumor vasculature to facilitate drug delivery and immunotherapy[J]. Science Translational Medicine, 2021, 13(604): eabc8922.
[4]Peng Z P, Jiang Z Z, Guo H F, et al. Glycolytic activation of monocytes regulates the accumulation and function of neutrophils in human hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology, 2020, 73(4): 906-917.
本文作者丨谭硕
