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“像狗皮膏药，甩都甩不掉”，有些东西就是这么讨厌又粘人的负面存在，比如坏习惯，比如流氓软件，又比如人体内一些会促癌的“无良租客”，对，大肠杆菌，奇点糕点的就是你们啊，而致病性大肠杆菌中的头号恶菌，则是含聚酮合酶（pks）基因岛的大肠杆菌（pks+E.Coli），它们可通过产生基因毒素colibactin，诱导肠上皮细胞发生DNA损伤来促癌[1-2]。
健康人群和结直肠癌（CRC）患者中，pks+E.Coli的检出率都相当高[3]，而且它们还可能参与促进了更为凶险的早发型CRC发生[2]。但有个问题却一直悬而未决：能产生colibactin的大肠杆菌可不止一种，比如奇点糕最近提过的大肠埃希菌 Nissle 1917（EcN），也会产生colibactin却又是益生菌，那pks+E.Coli是因为什么特殊性才促癌呢？
今天在《自然》上，比利时学者们发表的最新研究成果就回答了这个问题，原来pks+E.Coli促癌，也是靠一手“粘人”实现的：pks+E.Coli表面菌毛上存在两种关键黏附素FimH和FmlH，这会使pks+E.Coli能够黏附肠上皮细胞、近距离释放colibactin，从而让原本高度不稳定的colibactin更有效地导致DNA损伤，进而促进CRC发生[4]。
论文首页截图
为了复现pks+E.Coli促CRC发生的过程，研究者们选用了新颖的Zeb2小鼠肠癌模型（肠上皮细胞特异性表达Zeb2基因，使肠上皮和黏膜屏障稳定性下降），并分别给小鼠经口灌服pks+E.Coli（11G5菌株，又称CCR20）和EcN，证实11G5确实有促癌作用，且促癌过程中并未激活肠道炎症和免疫应答。
免疫染色和扫描电镜（SEM）分析显示，11G5穿越肠道黏膜上皮层和固有层的能力比EcN要强得多，在肠上皮表面形成的菌落也更多更大，而邻近11G5的肠上皮细胞也发生了促癌通路基因的表达显著上调，例如上皮-间质转化（EMT）和DNA损伤修复通路，特别是后者很符合既往对colibactin功能的认识，缺了它的11G5就无法促癌。
但还是开头那个问题，既然11G5和EcN都能产生colibactin，也都是pks+E.Coli，为什么只有11G5能促癌呢？中间肯定还有别的影响因素，而且就在大肠杆菌身上，研究者们推测真正的决定因素应该是不同菌株黏附宿主细胞的能力，由此才把研究重点转移到了FimH和FmlH两种黏附素身上，它们分别位于大肠杆菌的I型菌毛和F9菌毛表面。
实验显示，分别敲除FimH或FmlH的表达（二者无相互影响），就使11G5菌株失去了穿越肠道上皮和接触肠粘膜的能力，小鼠肠道内的肿瘤负荷也大幅下降；扫描电镜分析随后证实，敲除FimH或FmlH会直接导致11G5菌株无法黏附肠上皮细胞，也无法再通过释放colibactin诱导肠上皮细胞DNA损伤，效果与把11G5生成colibactin的能力废掉无异。
FimH、FmlH两种黏附素对11G5菌株经colibactin促癌的效应至关重要
研究者们还进一步证实，EcN不具有促癌效应的原因，正是它表达的FimH表型不同于11G5菌株，准确地说就差了3个氨基酸，黏附能力就是天差地别，但FmlH也对促癌不可或缺，因为两种黏附素分别会使pks+E.Coli倾向于黏附肠道内不同类型的细胞。
既然黏附素对大肠杆菌促癌至关重要，当然要出重拳打击它们，而恰好已经有了靶向FimH的小分子抑制剂（sibofimloc，此前曾探索治疗克罗恩病），研究者们就用它进行了实验，证实抑制FimH可缓解由colibactin导致的DNA损伤和CRC加速发展，且不会影响其它肠道微生物，这比抗生素的无差别打击好用多了，或许未来就能用于检出pks+E.Coli的人群。
一图总结论文主要发现
参考文献：
[1]Berger H, Meyer T F. Mechanistic dissection unmasks colibactin as a prevalent mutagenic driver of cancer[J]. Cancer Cell, 2021, 39(11): 1439-1441.
[2]Huber A R, Pleguezuelos-Manzano C, Puschhof J, et al. Improved detection of colibactin-induced mutations by genotoxic E. coli in organoids and colorectal cancer[J]. Cancer Cell, 2024, 42(3): 487-496. e6.
[3]He X, Ren E, Dong L, et al. Contribution of PKS+ Escherichia coli to colon carcinogenesis through the inhibition of exosomal miR-885-5p[J]. Heliyon, 2024, 10(18): e37346.
[4]Jans M, Kolata M, Blancke G, et al. Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding[J]. Nature, 2024.
本文作者丨谭硕
