*仅供医学专业人士阅读参考
“万事开头难”的道理，其实对癌症也适用，从最初基因突变导致的正常细胞癌变，到逃避免疫系统追杀再到长成肿瘤，可是个不简单的过程，一路存活下来的癌细胞自然也就修炼了一身邪功。所以这些年，学界也开始关注这类被称为“肿瘤起始细胞”（Tumor-initiating cells， TICs）的癌细胞，它们的成瘤能力、干性（stemness）和免疫逃逸能力都可能有深远影响[1]。
比如近日，上海交通大学附属仁济医院王存、覃文新团队联合复旦大学附属中山医院高强团队，上海交通大学医学院郑铨等研究者，在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果[2]，证实肝细胞癌（HCC）中存在高表达CD49f的TICs，且它们具有募集促癌性中性粒细胞、营造免疫抑制性肿瘤微环境的能力，甚至还能与促癌性中性粒细胞形成“互惠循环”。
当CD8+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答杀来时，促癌性中性粒细胞还会通过表达CD155，帮助TICs躲过免疫杀伤，但这也会成为免疫联合治疗策略可利用的弱点，即在PD-1抑制剂单药治疗基础上，联合靶向CD155/TIGIT通路的免疫检查点抑制剂，就可以有效清除TICs，改善HCC免疫治疗的效果。
一图总结论文核心内容
由于不同患者肿瘤间存在明显的异质性，准确找到某种癌症的TICs其实还真不是件简单的事。研究者们认为，TICs需要符合两个关键特征，首先是在不同患者的同类肿瘤中均可检出，其次是在各种条件下均能保持干性潜力，并以此为条件对多种HCC类器官进行了CITE-seq测序，测序panel包括14个TIC标志物分子和5个免疫抑制相关表面标志物。
研究方法及确认CD49f是HCC中TICs标志物的过程
测序和分析结果显示，不同TIC标志物分子在不同肿瘤样本间的表达有显著异质性，也各自与细胞癌变和肿瘤发生过程中的不同功能显著相关，而按照细胞发育的时间顺序分析时，CD49f在祖细胞样癌细胞（progenitor-like tumor cells）中表达相对更高，且在不同肿瘤间表达异质性低，即存在更为普遍，还与上皮-间质转化和可塑性相关生物学程序有关，进一步分析也显示CD49f符合与癌细胞干性潜力有关的条件，用它来标识TICs很合理。
接下来，研究者们开始分析CD49f高表达TICs的特征，RNA测序结果提示编码髓系趋化因子的基因表达显著上调，意味着它们还能借此调控免疫微环境，即形成的HCC中CD8+T细胞明显减少，而髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs）大增，特别是存在一部分PD-L1+中性粒细胞，它们是被CD49f高表达TICs分泌的CXCL2（受干性转化因子调控）募集而来。
CD49f高表达TICs可通过募集中性粒细胞改变周边微环境
而这部分PD-L1+中性粒细胞的功能，也不限于通过PD-1/L1通路介导免疫抑制：研究者们发现将它们清除后，CD49f高表达TICs的成瘤能力也会显著下降，意味着这两类细胞间存在互惠互利的关系，而在中性粒细胞的外泌配体分子中，与CD49f编码基因ITGA6表达水平关系最显著的，则是另一种趋化因子CCL4，它会激活周围癌细胞的STAT3信号通路，进而上调ITGA6基因表达，使癌细胞向着CD49f高表达TICs这一表型改变。
中性粒细胞外泌的CCL4可影响周围癌细胞表型
CCL4-STAT3通路的激活，甚至还同时参与了CD49f高表达TICs的免疫逃逸，其激活会导致癌细胞上调细胞膜表面CD155的表达，而CD49f的存在则会限制CD155被癌细胞内吞，CD155再与T细胞表面表达的TIGIT结合，免疫逃逸就完成了。因此，研究者们最后专门证实，抗CD155单抗与PD-1抑制剂联合使用，可通过有效清除CD49f高表达TICs，可在HCC治疗中实现协同增效。
参考文献：
[1]Qureshi-Baig K, Ullmann P, Haan S, et al. T umor-I nitiating C ells: a cri TIC al review of isolation approaches and new challenges in targeting strategies[J]. Molecular cancer, 2017, 16: 40.
[2]Yang C, Geng H, Yang X, et al. Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy[J]. Cancer Cell, 2024.
本文作者丨谭硕
