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遗传与人类的健康密切相关。
众所周知，从精卵细胞结合开始，很多疾病的患病风险就基本确定了。
例如，有研究表明，BRCA1和BRCA2有害变异携带者在80岁之前患乳腺癌的累积风险分别为72%和69%[1]，而非携带者终身患乳腺癌的风险约为13%[2]。不难看出，发现与癌症风险相关的胚系基因变异，对癌症的防治大有裨益。
今天，由deCODE genetics/安进Kari Stefansson和Erna V. Ivarsdottir领衔的研究团队，在著名期刊《自然·遗传学》上发表一项重磅研究成果，他们在分析了超100万人的数据之后，发现了6个与患癌风险相关的新基因[3]。
其中，有4个基因的胚系错义或功能缺失突变与患癌风险增加有关。具体来说，BIK的错义或功能缺失突变与患前列腺癌风险增加90%有关，TG的胚系错义或功能缺失突变与患甲状腺癌风险增加100%有关，ATG12的功能缺失突变与患结直肠癌的风险增加180%有关，CMTR2的功能缺失突变与患肺癌的风险增加300%、皮肤黑色素瘤的风险增加240%有关。
尤其值得注意的是，他们还发现了两个基因的胚系错义或功能缺失突变与患癌风险降低有关，AURKB的胚系错义或功能缺失突变与患任何癌症（无论部位）的风险降低16%相关，PPP1R15A的胚系错义或功能缺失突变与患乳腺癌的风险降低53%相关。据了解，这也是科学家首次发现与患癌风险降低相关的罕见基因变异。
▲ 论文首页截图
为了寻找与癌症风险相关的罕见胚系基因变异，Stefansson团队使用了三个大型欧洲后裔的基因数据集。
第一个是来自英国生物库的431079个有全基因组测序（WGS）数据的英国/爱尔兰人数据；第二个是387986个冰岛人，其中63460人有WGS数据；第三个是45768个挪威人，其中2576人有WGS数据。此外，他们还使用了一个包含377448名丹麦人的数据库作为验证数据集，其中有1932人有WGS数据。
随后他们将上述数据与22个部位癌症和所有癌症的数据结合在一起，寻找促癌或抑癌的错义或功能缺失（LOF）胚系突变。
最终，Stefansson团队找到了34个与癌症相关的基因，其中有6个基因之前未报道罕见编码变异与癌症相关，它们就是我们在前文提及的PPP1R15A、BIK、ATG12、TG、AURKB和CMTR2。
▲ 研究流程图
接下来，就是围绕上述6个基因展开的逐一分析。
首先来看看最让研究人员感兴趣的PPP1R15A与乳腺癌的关系。
总体来看，在每1000个有WGS数据的受试者中，就会有4人携带PPP1R15A错义或功能缺失胚系突变，它们与乳腺癌发生风险降低53%相关。PPP1R15A编码蛋白磷酸酶1调节亚基15A（又称GADD34），它是整合应激反应（ISR）通路的关键调节因子。
研究人员还发现，在确诊乳腺癌时，携带者比非携带者平均年龄大2.4岁。他们还基于冰岛人的数据集，估算出1925年至1985年间在冰岛出生的妇女在80岁前诊断出乳腺癌的概率为10.2%，而PPP1R15A错义突变和功能缺失突变携带者的相应概率仅为4.8%。
其中，与乳腺癌关系最密切的变异是一个错义变异（rs146849578，p.R618H），与患乳腺癌风险下降64%有关。这一发现意味着，PPP1R15A抑制剂或许是预防乳腺癌的方法。
▲ 胚系PPP1R15A错义或功能缺失（LOF）与乳腺癌之间的关系
接下来，Stefansson团队关注的是BIK与前列腺癌之间的关系。
总体来看，BIK的功能缺失突变和错义突变与患前列腺癌风险的增加90%有关。在之前的研究中，BIK被描述为一个肿瘤抑制因子。
同样是基于冰岛的数据，他们估计在1925年至1985年间，出生于冰岛的男性在80岁前被诊断出前列腺癌的概率为14.1%。对于携带BIK功能缺失突变和错义突变的人而言，估计概率为26.8%。
此外，在冰岛数据集中，BIK与前列腺癌关系最密切的变异是p.S87G，与患前列腺癌的风险增加180%有关；在英国生物库数据集中，与前列腺癌关系最密切的BIK变异是位于BIK跨膜结构域（TMD）的30个碱基对内切缺失，与患前列腺癌风险增加170%有关。
▲ 胚系BIK错义或功能缺失（LOF）与前列腺癌之间的关系
第三个被分析的是ATG12与结直肠癌之间的关系。
ATG12是细胞自噬过程中的一个关键蛋白，是细胞凋亡的介质。在这个研究中，ATG12的功能缺失突变与患结直肠癌风险增加180%有关。
同样地，基于1925年至1985年间出生的冰岛人，他们在80岁之前被诊断出患有结直肠癌的概率为4.2%，而ATG12功能缺失突变携带者的相应估计值为11.8%。
▲ 胚系ATG12功能缺失（LOF）与结直肠癌之间的关系
接下来是CMTR2与肺癌之间的关系。
CMTR2编码一种甲基转移酶，它的功能缺失突变与患肺癌风险增加300%有关。
预估结果显示，1925-1985年间出生的冰岛人，在80岁前被诊断出肺癌的概率为5.4%，而CMTR2功能缺失突变携带者的相应概率竟高达21.6%。
Stefansson团队还探讨了CMTR2功能缺失突变与不同亚型肺癌之间的关系，发现它与肺腺癌风险的增加370%相关，与鳞状细胞癌风险增加240%相关，但与小细胞肺癌没有统计学相关性。此外，他们还发现，CMTR2的功能缺失突变也与皮肤黑色素瘤风险增加240%有关。
在冰岛数据集中，最重要的CMTR2变异是移码变异p.K579LfsTer25，与患肺癌的风险增加480%相关。p.K579LfsTer25虽然较罕见，但也出现在英国生物库和挪威数据集中。如果联合这三个数据库一起分析，该变异与患肺癌风险增加570%相关，与患皮肤黑色素瘤发病风险增加510%相关。
值得注意的是，对吸烟表型的分析表明，CMTR2功能缺失突变与肺癌之间的关联不是由吸烟驱动的。
▲ 胚系CMTR2功能缺失（LOF）与肺癌之间的关系
最后被分析的两个基因是TG和AURKB。
TG编码甲状腺球蛋白（甲状腺激素的前体）。TG的错义和功能缺失突变与患甲状腺癌的风险增加100%有关。其中，与甲状腺癌关系最强的是p.P2232L（风险增加200%）和p.G77S（风险增加140%）。
AURKB编码极光激酶B，是有丝分裂的关键调节因子。Stefansson团队发现，AURKB功能缺失和错义突变与患癌风险下降16%有关，其中AURKB功能缺失突变与患癌风险降低29%有关。
▲ 6个基因变异与癌症之间的关系
总的来说，在这个研究中，Kari Stefansson和Erna V. Ivarsdottir领衔的研究团队发现了34个与癌症风险相关的基因。其中有6个基因的罕见变异与癌症风险相关，而此前并无相关报道。
对遗传性癌症致病突变有所了解的朋友一定知道，之前发现的BRCA1/2等基因，大多数与DNA修复有关，而这次新发现的6个与之前十分不同，涉及自噬、细胞凋亡和ISR途径。这一新发现对于我们了解癌症生物学有一定的启示作用。
更重要是的，这个研究首次发现了降低癌症风险的胚系错意或功能缺失突变，尤其是PPP1R15A突变对乳腺癌有很强的预防作用。这一发现意味着，开发PPP1R15A抑制剂或许是值得探索的预防乳腺癌策略。
参考文献：
[1].Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112
[2].https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/brca-fact-sheet
[3].Ivarsdottir, E.V., Gudmundsson, J., Tragante, V. et al. Gene-based burden tests of rare germline variants identify six cancer susceptibility genes. Nat Genet. 2024. doi:10.1038/s41588-024-01966-6
本文作者丨BioTalker
