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前几年“油腻中年”这个标签被全网使用的时候，奇点糕还对油腻感没什么直接的感知，但现在恨不得买本避油指南满世界发放，减少点潜在的被油腻风险。人是如此，那人体内更是如此，不少免疫细胞因为“油腻”变坏的故事奇点糕也讲过，可惜的是总有细胞步后尘。
近日，斯坦福大学研究者们在Science Immunology期刊发表的最新研究成果显示，肥胖相关的油酸（oleic acid）积聚及癌细胞产生的酸，会导致肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）聚集，并通过酸感应受体GPR65表达上调来感应肿瘤微环境的酸度增加，TAMs随即会下调自身炎症应答，从而加速肥胖人群中结直肠癌（CRC）和肝细胞癌（HCC）的发生发展。
论文首页截图
一说到“肥胖促进XX癌症”，奇点糕估计有读者就会用肥胖悖论来Counter了，其实悖论也得分成两部分来说，前半部分的肥胖促癌和后半部分肥胖患者的治疗应答可能较好，本身就不是不能共存的，相比罹患癌症后在治疗层面的“幸运”，肯定还是不患癌更好吧？现在肥胖人群这么多，都快成一种流行趋势了，找到并阻断肥胖促癌的机制就势在必行。
斯坦福研究者们先用含60%脂肪的高脂饮食（HFD）喂养小鼠12周，喂肥之后再在皮下或原位植入CRC细胞，癌细胞在HFD喂养小鼠身上的成瘤速度快得多，而且对肿瘤内免疫细胞的组成分析显示，HFD喂养小鼠肿瘤内基本只有TAMs数量显著增多，选择性清除TAMs则会使HFD加速CRC发生的作用大打折扣，TAMs的促癌作用就显而易见了。
HFD对CRC发生的促进作用需要TAMs存在并执行
单细胞RNA测序和GO/GSEA分析则都显示，HFD喂养小鼠肿瘤内富集的TAMs普遍存在炎症进程相关基因表达的显著下调，而与细胞外基质（ECM）重构、新生血管形成和上皮-间质转化（EMT）相关的基因表达则显著上调，这样的TAMs怎么看都是促癌帮凶。而且通过比对不同时间的TAMs，研究者们发现TAMs是在肿瘤发生过程中逐步被“带坏”的，并非一开始就具有明显的促癌能力，TAMs学坏大概率就和肿瘤微环境的特性有关了。
微环境特性的变化肯定要追溯到HFD，说穿了就是油脂呗，于是研究者们用质谱分析和气相色谱法，分析多种甘油三酯（TG）在HFD喂养小鼠和对照组小鼠肿瘤微环境中的水平差异，发现仅有油酸会在HFD喂养小鼠肿瘤中显著更多，而且它也是微环境内含量最充足的TG，也与来自人类CRC患者的数据吻合，那促癌的元凶不出意外就是它了呗。
肥胖导致油酸在CRC肿瘤微环境内富集，影响TAMs转变为促癌表型
研究者们随即换用仅富含油酸（45%，主要来自葵花籽油）的饮食喂养小鼠，证实这足以复刻HFD调控TAMs功能、加速CRC发生发展的作用；而直接用油酸处理CRC细胞，会明显上调癌细胞的氧化磷酸化功能和肿瘤酸度，而既往已经有研究显示，肿瘤酸度增加也会通过改变TAMs表型促癌[2]，这下就成双酸促癌，两头堵了。
而为了响应HFD喂养的油酸信号和肿瘤酸度增加，小鼠体内的TAMs也相应上调了酸感应受体GPR65，它也是前面提到的TAMs内一系列关键基因表达水平改变，进而使TAMs发挥促癌作用的必要条件，而且在人和小鼠的CRC、HCC内都是如此。但至于肿瘤微环境“酸”到什么程度，才会触发GPR65的表达上调和后续促癌进程，以及是否能够以GPR65作为抗癌靶点，就有待后续研究进一步明确啦。
参考文献：
[1]Bagchi S, Yuan R, Huang H L, et al. The acid-sensing receptor GPR65 on tumor macrophages drives tumor growth in obesity[J]. Science Immunology, 2024, 9(100): eadg6453.
[2]Colegio O R, Chu N Q, Szabo A L, et al. Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid[J]. Nature, 2014, 513(7519): 559-563.
本文作者丨谭硕
