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在自身免疫疾病中，免疫系统的自我耐受机制被破坏，导致攻击性拉满，错误攻击健康组织；而在癌症中，却由于免疫系统对癌细胞缺乏足够的攻击性，导致肿瘤得以持续生长。这种逆转关系提示我们，某些病理机制在自身免疫疾病和癌症中可能具有互补的治疗潜力。
这激发了研究人员从自身免疫相关数据中挖掘潜在癌症免疫治疗靶点的兴趣。蛋白酪氨酸性磷酸酶PTPN22便是一个典型例子，其突变既与自身免疫风险增加相关，也与癌症患者对免疫检查点抑制剂（ICB）更好的治疗反应相关。
近日，《癌症免疫治疗杂志》发表了美国芝加哥大学Thomas F Gajewski团队的最新论文。
他们利用小鼠模型揭示，树突状细胞内源性表达的PTPN22会发挥免疫抑制作用，其缺失可增强树突状细胞的增殖和抗原呈递能力，促进CD8阳性T细胞的激活，进而显著提高抗肿瘤免疫效果。在PD-L1抑制剂治疗中，PTPN22缺失可进一步提升疗效，这支持了PTPN22作为潜在治疗靶点的前景。
论文首页截图
PTPN22基因编码的是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，其胚系单核苷酸多态性（SNP）被认为是除人类白细胞抗原（HLA）区域外最显著的自身免疫疾病风险因素。与此同时，研究表明，PTPN22的这一突变与癌症的发生具有保护作用，携带该突变的癌症患者在接受免疫检查点抑制（ICB）治疗时往往反应更佳。
此前的PTPN22全身敲除（gKO）小鼠模型研究显示，PTPN22可以抑制T细胞受体（TCR）信号，缺失会显著增强抗肿瘤免疫。然而，在T细胞中特异性敲除PTPN22并未提升CAR-T细胞的治疗效果，反而增加了T细胞的耗竭，这提示PTPN22对抗肿瘤免疫的作用不局限于T细胞。
为了解PTPN22在免疫系统中的特定角色，研究者们构建了一种新的PTPN22敲除小鼠模型，即在树突状细胞中特异性敲除PTPN22（cKO模型）。与野生型小鼠相比，PTPN22 cKO小鼠的免疫特征没有改变，T细胞、树突状细胞表型无任何差异，也不会发生自发性自身免疫反应。
研究者们在PTPN22 cKO小鼠中植入黑色素瘤细胞系（B16）或结直肠癌细胞系（MC38），以评估对抗肿瘤免疫反应的影响。结果显示，这些小鼠肿瘤生长显著减缓，生存率提升，说明树突状中PTPN22的缺失能够增强抗肿瘤免疫。
进一步分析表明，PTPN22 cKO小鼠的肿瘤微环境中浸润树突状细胞数量增加，CD103+表型的树突状细胞表现出更高的MHC II分子表达。MHC II分子是树突状细胞在呈递抗原并激活T细胞过程中重要的标志物，与此对应，肿瘤特异性CD8+T细胞数量也增加，显示出更强的活化和增殖状态，能够产生更多的IFN-γ和IL-2，且CD8+T细胞与调节性T细胞的比例提升。
PTPN22 cKO小鼠的肿瘤浸润树突状细胞和T细胞的增殖和活化增强
这些说明PTPN22 cKO小鼠的肿瘤免疫微环境在向抗肿瘤方向转变。
通过进行荧光标记，研究者们观察到，PTPN22敲除不会改变CD103+树突状细胞对抗原摄取量，但是导致树突状细胞在摄取抗原后表现出更高的活化标志（CD80和CD86），呈递更多的抗原。另一方面，PTPN22 cKO小鼠肿瘤微环境中的树突状细胞增殖显著增加，尤其是抗原负载的CD103+树突状细胞对Flt3L分子介导的增殖信号更加敏感，表现出优先增殖。
也就是说，PTPN22缺失可以通过促进抗原负载树突状细胞的增殖和活化，从而增强CD8+T细胞的特异性激活和抗肿瘤免疫反应。
由于PTPN22 cKO小鼠中自发的抗肿瘤T细胞反应增强，因此研究者们推测这些小鼠在接受免疫检查点抑制剂治疗时可能效果更佳。
结果显示，对于免疫原性较高的黑色素瘤小鼠模型（B16.SIY），PD-L1抑制剂在PTPN22野生型小鼠中已能够显著抑制肿瘤生长，因此在PTPN22 cKO小鼠中的额外治疗效果有限，不过生存率有所提高。
对于低免疫原性的结直肠癌小鼠模型（MC38），PTPN22野生型小鼠接受PD-L1抑制剂治疗后仅在早期有抑制效果，随后耐药。而PTPN22 cKO小鼠接受PD-L1抑制剂后，能够有效且持久控制肿瘤生长，小鼠实现100%的存活率。
特异性敲除树突状细胞的PTPN22对免疫治疗效果的影响
总之，研究者们发现PTPN22在树突状细胞中的缺失可以显著增强其抗肿瘤功能，并可以与抗PD-L1治疗产生协同作用，有望进一步增强免疫检查点抑制疗法的抗肿瘤效果。
参考文献：
[1]https://jitc.bmj.com/content/12/10/e009588
本文作者丨张艾迪
