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肿瘤微环境通常伴随着低氧，这种缺氧状态是由于快速生长的肿瘤细胞消耗大量氧气且血管供应不足所致。在低氧条件下，免疫细胞的功能往往受到抑制，从而使肿瘤能够逃避免疫监视。
不过，也有免疫细胞能够在低氧环境中进行自我调整，以适应这种苛刻的条件，并重新获得抗肿瘤功能。
西班牙Josep Carreras白血病研究所（IJC）表观遗传学和免疫疾病组的Esteban Ballestar、Carlos de la Calle-Fabregat等人发现，肿瘤低氧环境会通过NF-κB途径和甲基转移酶TET2重编程巨噬细胞，使其表现出更强的促炎特性和抗原呈递能力，从而增强其抗肿瘤作用。这为未来通过调节巨噬细胞功能来增强癌症免疫治疗提供了新的可能性。
论文于近日发表在《科学·进展》上[1]。
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在这项研究中，研究团队首先使用体外模型来探讨低氧环境对巨噬细胞免疫功能的影响。他们分别在常氧（21% O2）和低氧（1% O2）条件下培养5天，诱导人类外周血单核细胞（MOs）在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的作用下分化为巨噬细胞。接着，通过加入脂多糖（LPS）刺激48小时，诱导巨噬细胞的活化与成熟。
结果显示，低氧条件下的成熟巨噬细胞（mMAC1）相比常氧条件下的巨噬细胞（mMAC21），分泌更高水平的促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α），抗炎细胞因子IL-10水平则明显较低。此外，低氧巨噬细胞的抗原呈递能力增强，表现为主要组织相容性复合体（MHC-II）分子及CD86、CD80等共刺激分子的高表达，而CD14、CD206和CD163等免疫抑制相关的表面蛋白表达减少。共培养实验结果表明，低氧巨噬细胞抑制CD8+T细胞增殖的能力减弱，这表明其促免疫特性增强。
相对常温培养，低氧条件下巨噬细胞的DNA甲基化模式发生了改变，与促炎基因相关的CpG位点呈现去甲基化趋势，而这些位点通常富含NF-κB家族的转录因子结合位点。
常氧和缺氧条件下巨噬细胞的表型、功能和DNA甲基化表征
从转录组学水平来看，巨噬细胞在低氧和常氧条件下存在3737个差异表达基因，低氧条件下发生转录组学重编程，表现出更强的促炎基因表达。研究结果提示，这种由缺氧诱导的巨噬细胞向促炎表型转变，正是DNA去甲基化的结果，而且会在脂多糖、病原相关分子模式（PAMPs）的刺激下得到进一步增强。
传统观点认为，肿瘤的缺氧环境是免疫细胞发挥拳脚的束缚，通常与巨噬细胞获得有害特征有关，肿瘤相关巨噬细胞也被视为免疫抑制性细胞群体。那么，巨噬细胞又是如何在肿瘤缺氧环境下展现出促炎表型而不是免疫抑制表型呢？
结合表观遗传学分析，研究团队发现，低氧条件下的巨噬细胞中，NF-κB通路的激活会促进与炎症相关的基因显著表达，DNA甲基转移酶TET2通过去甲基化修饰这些基因，增强其表达，从而推动巨噬细胞向促炎表型转化。此外，缺氧诱导因子HIF1α也会在低温环境下与NF-κB通路发挥协同作用，进一步放大炎症信号。
在临床样本的分析中，研究团队发现，膀胱癌患者和卵巢癌患者的肿瘤微环境中存在大量缺氧诱导的炎症表型巨噬细胞，这些巨噬细胞的富集与患者较好的生存预后呈正相关。从免疫角度来看，低氧激活的巨噬细胞占比较多的肿瘤，呈现“热”肿瘤特性，具有更高水平的T细胞、树突状细胞浸润，进一步证明低氧环境下巨噬细胞能够促进抗肿瘤免疫反应。
癌症患者肿瘤组织中的巨噬细胞在低氧诱导下表现出促炎表型，与更好的预后相关
这一研究揭示了低氧环境重新编程巨噬细胞、增强其免疫原性的机制。这为调节巨噬细胞的抗肿瘤活性提供了新的理论基础，在低氧的肿瘤微环境中激活NF-κB和TET2途径可能成为促进抗肿瘤免疫反应的潜在策略。
参考文献：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq5226
本文作者丨张艾迪
