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提及红细胞，我们对它的印象似乎总是停留在输送氧气上。但实际上，它的作用远不止于此。
近年来，红细胞因具有的天然生物相容性、低免疫原性，以及循环寿命长（可存活120天）等诸多特性，让其成为许多药物的理想递送载体。
此外，不少研究发现，红细胞还与免疫系统有着非常密切的关系，比如它每20分钟就会经过一次脾脏，可与那里的免疫细胞频繁接触。而好巧不巧，脾脏也是一个比较特殊的器官，尤其在肿瘤进展过程中，它既可以充当T细胞的军火库来促进抗肿瘤免疫，也储备了很多免疫抑制性髓系细胞（MDSCs）来抑制抗肿瘤免疫。
鉴于红细胞的优势以及其与脾脏之间存在的密切联系，许多科学家们开始猜想，如果红细胞能搭载一些带有癌细胞抗原片段的分子（如主要组织相容性复合体I类，MHC-I）或复合物，然后在通过脾脏的时候，将抗原呈递给脾脏里的T细胞，是否就能激活并进一步增强这些T细胞的抗肿瘤免疫反应了呢？
近期，西湖大学高晓飞团队、北京大学李湘盈团队，浙江省人民医院童向民团队联合发表了一篇研究，就将这一猜想照进了现实。
他们利用新型红细胞修饰技术，将人乳头瘤病毒（HPV）16的E6/E7抗原肽与MHC-I分子结合，并通过酶促反应将其固定在红细胞表面，生成了一种名为MHC-I‒E6/E7‒Ery的治疗性红细胞。
这种治疗性红细胞不仅可以激活抗原特异性CD8阳性T细胞的功能，还能抑制小鼠肿瘤的生长，并减少脾脏和肿瘤微环境中的MDSCs的数量，引发更全面的抗肿瘤免疫反应。
此外，在非人灵长类动物的安全性评估中，这种治疗性红细胞整体耐受性良好，未观察到明显的器官毒性。
研究发表在《细胞发现》上[1]。
论文首页截图
本研究亮点之一，就是研究团队利用了此前开发的一种新型红细胞修饰技术。这种技术的核心是通过一种叫细菌分选酶A变异体（mg SrtA）的改良酶促反应，来实现偶联过程。
具体来说，这种酶能够在特定的蛋白质序列（LPXTG位点）上切割，然后将携带有肿瘤抗原的MHC-I分子牢牢地连接到红细胞膜上，形成一种带有治疗目的修饰红细胞（MHC-I‒Ery）。这种方法即可以保持红细胞的自然特性，还不会影响红细胞的功能和寿命。
MHC-I‒Ery形成过程
中间位置是一个融合蛋白，主要包含抗原肽、MHC-I分子以及一个可以被酶识别的特殊序列（LPXTG位点）
为了测试MHC-I‒Ery的可行性，研究人员尝试将HPV 16的E6/E7抗原肽与MHC-I分子结合，生成了MHC-I‒E6/E7‒Ery，并观察MHC-I‒E6/E7‒Ery是否可以激活抗肿瘤免疫。
通过在体外实验，研究人员发现，MHC-I‒E6/E7‒Ery确实可以显著激活抗原特异性CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应。
具体表现为，当MHC-I‒E6‒Ery与HPV荷瘤小鼠脾脏细胞共培养时，分泌IFN-γ的T细胞数量增加了三倍；在HPV 16阳性宫颈癌患者外周血单个核细胞测试中，经MHC-I‒E7‒Ery处理后，患者抗原特异性CD8阳性T细胞的数量得到明显扩增，细胞毒性也得到明显增强（小鼠用的E6，人和灵长类用的E7）。
MHC-I‒E7‒Ery与宫颈癌患者外周血单个核细胞共培养结果
接下来的体内研究则进一步证实了MHC-I‒E6/E7‒Ery的抗肿瘤效应，在HPV 16相关的小鼠肿瘤模型中，研究人员观察到，MHC-I‒E6‒Ery不仅能显著抑制肿瘤的生长（与对照组相比肿瘤体积减小了71.6%），当其与抗PD-1抗体联合使用时，还显示出协同治疗的效果。
小鼠肿瘤体积明显减小
更重要的是，MHC-I‒E6‒Ery还显著减少了肿瘤微环境和脾脏中MDSCs的数量，这有助于解除MDSCs对T细胞的抑制作用，并进一步增强了抗肿瘤免疫反应。
MDSCs数量的减少
最后，在非人灵长类动物（食蟹猴）的安全性评估中，MHC-I‒E7‒Ery整体耐受性良好，未观察到明显的生理异常或器官毒性。这为将来在人类中的临床试验提供了重要的安全性数据。
综上，该研究成功展示了，MHC-I‒Ery在癌症治疗中的潜力。同时，这也是首个证实，仅带有抗原肽-MHC-I复合物的红细胞，就能够有效地激活抗肿瘤免疫反应的研究。这一结果也为红细胞在免疫治疗中的应用提供了新的思路。
毕竟有了MHC-I‒Ery这个框架以后，能用的场景可不局限于HPV相关的癌症，换一种肿瘤抗原肽就可以扩展到其他癌种中了。
参考文献：
[1]Liu,Y.,Nie,X.,Yao,X.et al.Developing an erythrocyte‒MHC-I conjugate for cancer treatment.Cell Discov 10,99(2024).
本文作者丨张金旭
