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为了逃避免疫细胞的追杀，癌细胞真的使出了浑身解数。
昨天，由荷兰癌症研究所William James Faller领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一项重磅研究成果，挖出了癌细胞免疫逃逸的新机制。
他们首次发现，T细胞分泌的干扰素-γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子，在作用于癌细胞之后，会促进一种处于警戒状态的核糖体亚群——P茎核糖体（PSRs）的形成，进而促进抗原处理/递呈等细胞因子介导过程相关分子的翻译，增强T细胞对癌细胞的识别和杀伤[1]。
值得注意的是，P茎核糖体（PSRs）的缺失，会抑制CD8阳性T细胞对癌细胞的识别和杀伤；而且转化生长因子β（TGF-β）等免疫抑制性细胞因子，会阻碍P茎核糖体形成[1]。
这就好比，癌细胞在接受到T细胞发出的信号之后，核糖体这个蛋白质加工厂原本是想通过调整生产线暴露癌细胞的位置的；然而，癌细胞会通过某种手段阻止核糖体的动作，避免自身被T细胞发现。
不难看出，这一发现有望为癌症免疫治疗带来新靶点。
▲ 论文首页截图
癌症免疫治疗取得了巨大的成功，然而癌细胞的免疫逃逸现象也非常常见。
因此，很多科学家在想发设法破解癌细胞免疫逃逸的原因，研究方向不同的科学家给出了不同的答案。
William James Faller团队的研究领域很特殊。他们研究对象是核糖体，他们想知道癌细胞如何利用核糖体帮助自身生长/扩散。因此，在面对癌细胞免疫逃逸问题时，他们的出发点很自然就选择了核糖体。
当然了，他们也不是盲目选了核糖体。实际上，已经有研究发现核糖体蛋白与T细胞的存活和发育、树突状细胞和B细胞的活化有关。此外，还有研究发现，核糖体蛋白可以调控MHC I类肽的生成，进而促进免疫监视[2]。有意思的是，在暴露于细胞因子之后，细胞的抗原处理和递呈相关蛋白也会增加。
▲ P茎核糖体（PSRs）示意图
因此，Faller团队根据他们掌握的信息推测：细胞因子诱导的细胞蛋白组的变化，可能是由核糖体的变化介导的。
为了证实上述推测，Faller团队先用IFNγ和TNF-α处理人黑色素瘤细胞，然后对翻译活跃的核糖体进行了蛋白质组学分析，以确定响应细胞因子处理而发生变化的核糖体蛋白（RPs）。
从分析结果来看，P1是增加最多的蛋白质，还有很多核糖体蛋白的水平没有增加，这表明细胞因子上调核糖体蛋白水平不是普遍现象（不是整体受影响，而是部分受影响）。
在发现P1之后，Faller团队很快就想到了P茎核糖体（PSRs）。它是核糖体上的一个外延五聚体茎，由两个P1和P2蛋白异二聚体通过uL10蛋白固定在核糖体上。不过，P1/P2异源二聚体一直被认为不是翻译所必需的，而且它们跟其他的核糖体蛋白不一样，它是与核糖体动态结合的（可有可无？）。
▲ P茎核糖体（PSRs）[3]
随后的分析发现，除了P1之外，P2的水平也增加了。这说明，在暴露于IFNγ/TNF-α后，核糖体中P1/P2异源二聚体的水平增加了。
此外，Faller团队还用IFNɑ/IFNβ、IL-1β等多种免疫激活性细胞因子处理细胞，发现它们均可以增加P茎核糖体，而免疫抑制性细胞因子TGF-β则会减少P茎核糖体。更值得注意的是，他们还在多种不同的癌细胞系中发现了类似的现象，说明这一现象是普遍存在的。
为了研究P茎核糖体的功能，他们通过敲降P1蛋白编码基因，构建P茎核糖体缺失细胞系，发现细胞表面的HLA-A/B/C水平减少。在与表达特异性TCR的T细胞共培养时，他们发现P1敲降的癌细胞被T细胞识别和杀伤的效率显著下降。
▲ T细胞杀伤效率下降
接下来，Faller团队基于TCGA数据库探索了上述发现的临床价值。
他们发现，P1或P2水平高与黑色素瘤细胞的IFNγ特征和效应CD8阳性T细胞特征呈显著正相关，其他核糖体蛋白没有观察到类似的相关性。
更重要的是，对TCGA数据的进一步分析表明，36种癌症中的24种都存在相同的显著相关性。这表明，P茎核糖体在不同的癌症类型中，都能调节细胞因子反应。
此外，Faller团队还探索了P茎核糖体对免疫细胞的影响，他们发现，P茎核糖体缺失大大减少了巨噬细胞的抗原加工和递呈。
基于以上研究结果，他们认为，P茎核糖体的缺失对细胞的抗原递呈能力和CD8阳性T细胞检测/杀死肿瘤细胞的能力有显著影响。
▲ P茎核糖体缺失导致抗原加工和递呈能力降低（β2M抗体量化）
为了探索P茎核糖体的功能，Faller团队又在癌细胞系中表达了携带标签的P1。
他们发现，除了HLA I外，参与抗原加工和递呈的许多其他成分的mRNA也优先与P茎核糖体结合。此外，CXCL1/9等关键的趋化因子也富集在P茎核糖体上，其他细胞因子调控的mRNA也是如此。这说明，P茎核糖体会选择性地优先翻译许多细胞因子反应性mRNA。
在研究的最后，Faller团队发现，P1和P2的磷酸化修饰调节着它们与核糖体的结合。二者的去磷酸化（IFNγ/TNF-α处理），会促进P茎核糖体的形成。
▲ 机制示意图
总的来说，Faller团队的这项研究表明，P茎核糖体既受促炎细胞因子的调控，也受抗炎细胞因子的调控；P茎核糖体会选择性地翻译许多细胞因子反应性mRNA；P茎核糖体受到磷酸化调控；P茎核糖体是一种跨组织、癌症类型和物种的通用机制。
需要注意的是，P茎核糖体为什么以及如何优先翻译特定的mRNA，仍有待进一步研究。可以确定的是，P茎核糖体是细胞响应细胞因子的关键，它通过翻译水平的调控发挥作用。对于癌细胞而言，P茎核糖体缺失可能是免疫逃逸的一种机制。
参考文献：
[1].Dopler et al., P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes. Cell. 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.09.039
[2].Wei J, Kishton RJ, Angel M, et al. Ribosomal Proteins Regulate MHC Class I Peptide Generation for Immunosurveillance. Mol Cell. 2019;73(6):1162-1173.e5. doi:10.1016/j.molcel.2018.12.020
[3].Kulczyk AW, Sorzano COS, Grela P, Tchórzewski M, Tumer NE, Li XP. Cryo-EM structure of Shiga toxin 2 in complex with the native ribosomal P-stalk reveals residues involved in the binding interaction. J Biol Chem. 2023;299(1):102795. doi:10.1016/j.jbc.2022.102795
本文作者丨BioTalker
