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不知道大伙还对“降压药击破冷肿瘤”的发现有印象嘛？没印象也没事儿，奇点糕简单总结一下，就是名字一般都以“沙坦”结尾，靶标是血管紧张素受体（ARB）的降压药，可作用于肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）来逆转免疫抑制性微环境，但当时奇点糕也提到，作用机制相似但靶点不同，靶向血管紧张素转化酶（ACE）的“普利”类降压药却可能促癌。
都是常用降压药，为啥一个能当抑癌奇兵，另一个却甚至会促癌呢？近日，复旦大学附属中山医院李辉、张博、叶青海、孙惠川等人与中国医药大学洪明奇团队合作，在Cancer Research期刊发表的最新研究成果就解开了谜题：血管紧张素转化酶2（ACE2）其实具有压制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）免疫抑制性的能力，因此抑制ACE2才会促癌！
研究者们在对肝细胞癌（HCC）的探索中发现，HCC患者的ACE2表达水平与PD-L1抑制剂治疗效果相关，ACE2存在时会通过抑制NF-κB通路下调肿瘤的趋化因子CCL5水平，进而抑制JAK-STAT通路激活和PD-L1、VEGFα表达，减少巨噬细胞向肿瘤浸润及向促癌的M2-TAMs极化，因此激活ACE2而非抑制，才是增敏HCC免疫治疗的正确答案。
论文首页截图
通过对10例接受PD-L1抑制剂治疗的HCC患者（6例有应答，4例无应答）肿瘤样本进行基因集富集分析（GSEA），研究者们发现在有应答患者中，ACE2是血管紧张素系统（RAS）相关基因中表达水平上调最突出的那个，而同步在HCC模型小鼠身上进行的简单实验显示，敲除ACE2确实会使PD-L1抑制剂的疗效大打折扣。
来自另一个纳入500余例HCC患者队列的数据也显示，ACE2过表达是提示患者生存预后较好、复发风险较低的指标，但这部分患者占比还不到30%，大多数HCC患者肿瘤组织内的HCC表达水平较邻近正常组织显著偏低，倒是也符合HCC免疫冷肿瘤的背景设定。
ACE2表达水平与HCC免疫治疗效果及患者生存预后均有明显相关性
从这些初步数据和实验来看，ACE2对HCC免疫微环境的影响可能还真不小，下一步当然就是找到它的影响对象和作用机制了。研究者们构建了ACE2条件性敲除HCC小鼠模型，发现敲除ACE2虽然会加速肿瘤体积增大和新生血管形成、使CD8+T细胞等关键免疫细胞亚群浸润减少，但并不直接影响HCC细胞增殖，其调控作用也以小鼠免疫健全为前提。
换句话说，ACE2作用的对象肯定是免疫微环境中的某群细胞，研究者们又逐步证实，ACE2的调控作用需要依赖CD8+T细胞的存在，而敲除ACE2导致的免疫抑制发生时，与CD8+T细胞浸润水平和激活状态同时发生改变的，就是一部分PD-L1表达阳性的TAMs。
体外共培养实验显示，当培养环境中存在血管紧张素II（Ang II），且HCC细胞的ACE2水平被敲低时，一同共培养的巨噬细胞就会开始表达M2-TAMs的典型标志物，趋化迁移能力也明显增强，而让HCC细胞过表达ACE2则会起到截然相反的影响。
而ACE2在RAS系统内经典的作用通路，即ACE2/血管紧张素1-7（Ang1-7)/Mas轴，也被进一步实验证实是影响HCC免疫微环境的主要途径：ACE2过表达对ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴的激活，会显著抑制NF-κB通路激活，其中又存在NF-κB p65亚基这个关键节点，它对CCL5等细胞因子的转录有着调控作用。
因此ACE2表达水平的变化，就会通过以上路径影响趋化因子CCL5的表达水平，而CCL5与其受体CCR5结合，又对TAMs的极化、向肿瘤部位浸润乃至表达VEGFα促进肿瘤新生血管形成都有重要影响，也自然会调控免疫微环境是敌是友。虽然现在还没有与ACEI类降压药作用相反的激动剂类药物，但研究者们提出可通过拮抗CCR5来阻断ACE2的下游影响，并在实验中证实CCR5拮抗剂能与免疫治疗协同增效，一起在肝癌里打出一片天。
一图总结ACE2影响TAMs的机制
参考文献：
Xie P, Guo L, Yu Q, et al. ACE2 Enhances Sensitivity to PD-L1 Blockade by Inhibiting Macrophage-Induced Immunosuppression and Angiogenesis[J]. Cancer Research, 2024.
本文作者丨谭硕
