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肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是参与肿瘤微环境形成的重要免疫细胞，广泛存在于多种肿瘤中，具有显著的功能和表型异质性。研究表明，在肝细胞癌（HCC）中，TAMs通过抑制T细胞的募集和功能，促进肿瘤的生长、侵袭、转移以及治疗抵抗，其功能受肿瘤微环境中的分子调控[1]。
肿瘤微环境常伴有脂质代谢异常。近日，复旦大学的林玉丽、黄晓武、徐延勇、杨旭光等人发表在《肝脏病学》期刊上的最新研究[2]，揭示了TAMs如何善用肝癌肿瘤微环境中的脂质代谢异常，加害于T细胞。
他们发现，TAMs表达的脂肪酸结合蛋白5（FABP5），可以帮助TAMs处理肿瘤来源的不饱和脂肪酸，激活PPARγ信号通路，导致免疫抑制分子的上调，进而抑制T细胞的抗肿瘤免疫反应、促进肿瘤生长。FABP5缺失可显著增强T细胞的抗肿瘤作用，并提高肝癌免疫治疗的疗效。
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由于巨噬细胞的异质性，当前针对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的治疗效果有限。探索不同表型TAMs在肿瘤中的具体作用，识别促肿瘤亚型，有助于开发更有效的TAM靶向抗肿瘤免疫疗法。
在这项研究中，研究团队通过将致癌基因MYC和CTNNB1引入小鼠肝脏建立了HCC模型，并结合免疫细胞耗竭实验和单细胞RNA测序技术，发现肿瘤发展过程中TAMs会通过增强自身脂质代谢来发挥免疫抑制特性。
进一步研究表明，TAMs中富含脂质的亚群以表达脂肪酸结合蛋白5（FABP5）为特征。
在FABP5+TAMs中，可以观察到脂肪代谢相关通路上调，Cd274、Lgals1、Crlf2、Cd47等免疫抑制相关基因表达上调。而且CellChat分析结果指出，FABP5+TAMs与功能耗竭T细胞、调节性T细胞、记忆T细胞之间表现出增强的配体-受体相互作用，意味着这些Fabp5+TAMs通过与T细胞的直接相互作用来协调免疫抑制效应。
Fabp5+TAMs的脂质代谢发生改变
Fabp5+TAMs对T细胞如此打压，是因为收了肿瘤细胞的油水。
一系列研究结果显示，HCC细胞的脂质代谢发生改变，释放更多的长链不饱和脂肪酸（例如DHA和油酸）到肿瘤微环境中。来自肿瘤细胞的不饱和脂肪酸被TAMs吸收后，会促进FABP5与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的结合，增强PPARγ在巨噬细胞中的转录活性，这会促使TAMs向免疫抑制型表型转变，上调PD-L1、GAL1等免疫抑制分子的表达，抑制T细胞的增殖和功能。
Fabp5+TAMs处理来自肿瘤细胞的脂肪酸后抑制T细胞功能
如果敲除巨噬细胞中的FABP5，可以显著抑制HCC小鼠的肿瘤生长，并增强PD-1抑制剂治疗的效果。
在缺乏FABP5的巨噬细胞小鼠模型中，肿瘤缩小且生存率提高。尤其在接受PD-1抑制剂（索拉非尼）治疗的小鼠中，抗肿瘤免疫反应显著增强，具体表现为CD4+、CD8+T细胞和NK细胞的肿瘤浸润和增殖能力增加，表达IFN-γ和颗粒酶B的T细胞占比提高。同时，缺乏FABP5的巨噬细胞的抗原处理能力也得到增强，IL-10、TGF-β等免疫抑制分子表达减少。
此外，巨噬细胞的FABP5表达缺陷还能够有效逆转小鼠脂肪肝相关的HCC进展，并增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
为验证以上结果的临床转化价值，研究团队对癌症基因组图谱计划（TCGA）数据集和近200名患者的数据进行分析。
结果显示，FABP5在肝癌、胆管癌、宫颈癌和胰腺癌等多种肿瘤类型中mRNA表达水平升高，而且与正常组织相比，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者和脂肪肝病患者的病灶中FABP5+巨噬细胞数量也增加。与小鼠实验结果一致，表达FABP5的巨噬细胞表现出脂质代谢增加和免疫抑制特征，并且较高水平与HCC患者的较差总生存期呈正相关。
与正常肝组织相比，HCC患者和脂肪肝病患者的病灶中FABP5+巨噬细胞数量增加，与生存有关
该研究揭示了表达FABP5的巨噬细胞在肝细胞癌中的免疫抑制机制，并为通过靶向FABP5改善肿瘤免疫治疗效果提供了有力的依据。通过阻断FABP5或抑制肿瘤代谢不饱和脂肪酸，或许能够减少肿瘤微环境中的免疫抑制，进而增强PD-1抑制剂等免疫疗法的疗效，未来有望应用于改善肝癌及其他脂质代谢异常相关肿瘤的治疗。
参考文献：
[1]Pan Y, Yu Y, Wang X, Zhang T. Tumor-Associated Macrophages in Tumor Immunity. Front Immunol. 2020 Dec 3;11:583084. doi: 10.3389/fimmu.2020.583084. Erratum in: Front Immunol. 2021 Dec 10;12:775758. doi: 10.3389/fimmu.2021.775758. PMID: 33365025; PMCID: PMC7751482.
[2]https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)02569-8/abstract
本文作者丨张艾迪
