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2024年10月18日（当地时间），美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了zolbetuximab-clzb联合化疗方案（包括氟嘧啶类和铂类药物）作为局部晚期、无法手术切除或转移性HER2阴性/CLDN18.2阳性胃癌及胃食管交界处腺癌成人患者的一线治疗手段。这是FDA首个批准的针对CLDN18.2靶点的治疗药物，开启了针对这一特定分子标志物的靶向治疗新篇章。
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同时，FDA此次还批准了VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay作为该治疗方案的伴随诊断工具，为精准治疗提供了重要支持。![]()
关于 zolbetuximab-clzb
zolbetuximab-clzb（商品名：Vyloy；研发代号：IMAB362）是一款人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，也是全球第一款针对Claudin18.2靶点的单抗。Zolbetuximab通过与胃癌细胞表面的CLDN18.2结合发挥作用（不与Claudin18.1结合）。
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图片来源于网络
zolbetuximab原研企业是德国Ganymed公司。2016年ASCO大会上，Ganymed公司公布了zolbetuximab（IMAB362）治疗晚期胃及胃食管交界处腺癌的疗效数据。共161例晚期胃癌和胃食管交界腺癌（EJG）患者分别接受以下治疗：
化疗（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）
化疗+低剂量IMAB362（600mg/m2）
化疗+高剂量IMAB362（800mg/m2）
结果显示：与单纯化疗相比，化疗+IMAB362治疗组的中位无进展生存期(mPFS，median Progress Free Survival)（7.9 vs 4.8个月）和中位总生存期(mOS，median Overall Survival)（13.2 vs 8.4 个月）都明显延长，死亡风险降低49%。对于Claudin 18.2蛋白高表达的患者，效果则更加明显，中位OS接近加倍（16.7 vs 9个月），死亡风险降低55%。此次会议后，Claudin 18.2成为了药企们争相研发的靶点之一，Ganymed也被安斯泰来（Astellas）收购。多项临床结果表明，Zolbetuximab治疗胃癌具有显著的疗效和安全性。此次FDA的批准也是基于两项国际III期临床试验——SPOTLIGHT和GLOW的积极结果。
GLOW是一项全球、多中心、双盲、随机的III期试验，评估zolbetuximab（IMAB362）+CAPOX（一种包括卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）对比安慰剂+CAPOX一线治疗CLDN18.2 阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或 转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的疗效和安全性。该研究在美国、加拿大、英国、欧洲、南美和亚洲（包括中国在内）的166个研究中心招募了507名患者，其中，中国入组145名患者。患者按照1:1 的比例随机分配至Zolbetuximab+CAPOX组（254例）或安慰剂+CAPOX组（253例），经8周期治疗后，患者继续使用Zolbetuximab+卡培他滨或安慰剂+卡培他滨治疗。主要研究终点为基于RECIST v1.1无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS），其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。GLOW研究数据最初在2023年3月美国临床肿瘤学会（ASCO）全体会议上公布，并应邀在6月3日的2023 ASCO年度会议做了口头报告。
数据显示，Zolbetuximab+CAPOX组对比安慰剂+CAPOX 组的mPFS为8.21个月vs 6.80个月，Zolbetuximab+CAPOX降低疾病进展或死亡风险31.3%（HR = 0.687；P = 0.0007）。
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GLOW 研究 PFS 数据，来源于网络
Zolbetuximab+CAPOX组和安慰剂+CAPOX组的mOS分别为14.39个月vs 12.16个月（HR = 0.771；P = 0.0118）。
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GLOW 研究 OS 数据，来源于网络
此外，在可测量病灶中，Zolbetuximab+CAPOX和安慰剂+CAPOX组的客观缓解率（ORR）分别为 53.8% vs 48.8%。
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GLOW 研究的 ORR 数据，来源于网络
在安全性方面，两组治疗期间严重不良事件(TEAT)发生率相似，Zolbetuximab+CAPOX组与安慰剂+CAPOX组分别为47.2% vs 49.8%。Zolbetuximab+CAPOX组最常见的不良事件是恶心、呕吐和食欲下降。
欲了解更多信息，可访问clinicaltrials.gov网站，识别码为NCT03653507。
SPOTLIGHT是一项全球、多中心、双盲、随机的III期试验，评估zolbetuximab（IMAB362）+mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸和改良的5-氟尿嘧啶的联合化疗方案）与安慰剂+mFOLFOX6一线治疗CLDN18.2阳性、 HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的疗效和安全性。该研究在美国、加拿大、 英国、澳大利亚、欧洲、南美和亚洲（包括中国在内）的215个研究中心招募了565名患者，其中，中国共有36名患者入组该试验。主要终点是对比接受zolbetuximab+mFOLFOX6治疗的参与者与接受安慰剂+mFOLFOX6治疗的参与者的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性和耐受性以及生 活质量参数。SPOTLIGHT的临床试验数据已于1月19日在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道肿瘤研讨会上以口头报告方式公布，随后于 4 月 14 日在《柳叶刀》杂志上发表。数据显示，接受zolbetuximab+mFOLFOX6化疗方案组合治疗的患者中位无进展生存期为10.61个月（vs 8.67个月），总生存期也获得延长，中位总生存期为18.23个月（vs 15.54个月），具有统计学意义。两组患者发生严重治疗伴发不良反应的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。PFS亚组分析显示，大多数亚组接受Zolbetuximab+mFOLFOX6治疗都有PFS获益。其中，亚洲人群获益高于非亚洲人群（HR 0.563 vs 0.848），既往接受胃癌切除术的患者获益高于未经手术组 (HR 0.622 vs 0.808)，肠型患者获益优于弥漫型和混合型（HR 0.582 vs 0.756 vs 0.929）。 欲了解更多信息，可访问 clinicaltrials.gov 网站，识别码为 NCT03504397。
关于CLDN18.2
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CLDN18.2（Claudin18.2）是一种跨膜蛋白。目前，在哺乳动物中Claudin家族蛋白有27个成员。Claudin18.2，即剪接变异体2 (CLDN18.2)是一种特异性的胃紧密连接蛋白，参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移。CLDN18.2具有高选择性，即只在癌细胞中广泛表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。CLDN18.2的特性使得它成为一个理想的用药靶点。在正常组织中，细胞间紧密粘连，抗体药物极难与其结合。这就减少了CLDN18.2药物对正常组织的影响。而恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，从而可与CLDN18.2大分子药物结合。关于CLDN18.2阳性表达
CLDN18.2阳性表达的定义在不同临床试验中有所差异。例如，在FAST试验中，CLDN18.2阳性被定义为肿瘤细胞中至少有40%呈现2+或3+的染色强度。然而，在GLOW和SPOTLIGHT两项临床试验中，CLDN18.2阳性表达则被定义为肿瘤细胞中≥75%显示出中到强度的CLDN18膜染色（通过自动化平台进行检测）。
根据经验证的免疫组化检测分析判定，参加SPOTLIGHT和GLOW临床试验的肿瘤患者中，约 38%的患者符合CLDN18.2表达的阳性标准。
据此，FDA正式批准了筛选入组患者的VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay，作为zolbetuximab-clzb的伴随诊断工具，以识别适合接受zolbetuximab-clzb靶向疗法的CLDN18.2阳性胃癌和胃食管交界处腺癌患者。此次伴随诊断的批准，不仅为患者提供了更为精确的诊疗手段，也标志着CLDN18.2阳性判读标准正在从临床试验中使用的多元化标准，向监管机构推荐的统一标准迈进。
VENTANA CLDN18 RxDx Assay是一种定性的免疫组化（IHC）检测方法，专门用于评估胃癌中CLDN18的表达水平。该检测采用OptiView DAB IHC检测试剂盒，在BenchMark ULTRA自动化仪器上完成染色过程。此测定方法能够识别并检测CLDN18的两种蛋白质亚型：CLDN18.1和CLDN18.2。相比之下，CLDN18.2变体在胃癌和胃食管交界处腺癌中占据主导地位。
总结
此次FDA的批准标志着胃癌领域的一个重要里程碑，为胃癌患者群体带来了新的生物标志物和靶向治疗策略。同时，我们也期待zolbetuximab-clzb能够在我国早日获批上市。
参考资料：
1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-zolbetuximab-clzb-chemotherapy-gastric-or-gastroesophageal-junction-adenocarcinoma.
2.徐瑞华教授：改变晚期胃癌治疗标准，Claudin 18.2 单抗登上 ASCO.
3.肿瘤免疫靶点 | Claudin18.2.
4.基因talks：FDA首批！Claudin 18.2作为胃癌新兴生物标志物，我们应该知道什么？
