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近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德曲妥珠单抗用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往至少接受过一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。本次批准是，基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05Ⅱ期临床试验的积极数据，予以的条件性上市。该适应症的完全批准将依赖于后续确证性临床试验所证实的临床效益。在DESTINY-Lung02临床试验中，招募了来自包括日本、韩国和中国台湾等地区既往接受过治疗的 HER2 突变转移性非小细胞肺癌患者，在主要疗效人群的52名患者中，确认的客观缓解率（ORR）达到 49.0%，中位缓解持续时间（DoR）为16.8个月，中位无进展生存期（PFS）为9.9个月，中位总生存期（OS）为19.5个月。在DESTINY-Lung05临床试验中，招募了中国多个研究中心的72例晚期经治HER2突变非小细胞肺癌患者，经评估，客观缓解率（ORR）为58.3%，证实了德曲妥珠单抗治疗HER2突变的中国晚期肺癌患者与全球总体人群的获益趋势一致。
根据Globalcan的调研数据，我国大约有4%的非小细胞肺癌患者肿瘤存在HER2突变。在德曲妥珠单抗获得批准之前，国内尚无任何针对HER2的靶向药物被批准用于非小细胞肺癌的治疗。由于缺少针对性治疗手段，HER2突变非小细胞肺癌患者治疗选择以化疗、免疫治疗及抗血管生成治疗为主，中位无进展生存期往往不足半年。相较于携带EGFR、ALK或ROS1等常见突变的患者，HER2突变患者的整体治疗效果较差，预后不佳。此次德曲妥珠单抗在中国的获批，不仅使其成为中国首个且唯一用于治疗HER2突变肺癌患者的药物，而且象征着中国HER2突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者正式迎来了精准医疗的新时代。
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德曲妥珠单抗（英文名Trastuzumab deruxtecan，缩写T-DXd，又称DS-8201a，商品名Enhertu/优赫得），是一种创新性的靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）。![]()
德曲妥珠单抗的结构组成
德曲妥珠单抗一共由三部分组成：一种人源化抗HER2抗体、一种新研发的酶切割连接子（Linker）以及一种新型高效的喜树碱类似物拓扑异构酶I抑制剂（DXd）。德曲妥珠单抗的药物抗体比（DAR）高达8.0，相较于恩美曲妥珠单抗（英文名Trastuzumab Emtansine，缩写 T-DM1，商品名赫赛莱）的3.5有显著提升。此外，德曲妥珠单抗还具备旁观者效应，不仅能有效杀伤目标肿瘤细胞，还能对邻近的肿瘤细胞产生破坏作用。抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugates，ADC）是一种新型强效抗肿瘤药物，由极高特异性的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物偶联而成，旨在提升肿瘤药物的靶向性并显著降低其毒副作用。![]()
抗体药物偶联物的结构组成
抗体药物偶联物通常由三部分组成：一是具有高度选择性的单克隆抗体（mAb），提供高度的靶向性，能够确保在精确的目标位置找到要杀伤的肿瘤细胞；二是稳定的连接子，充当“桥梁”作用，并确保在药物进入肿瘤细胞后有效断裂，释放细胞毒素；三是强效的细胞毒性药物，它赋予“复合物”强大的抗肿瘤活性。这三者协同作用，形成了一种具有强化治疗效果的“新型”复合物，确保了针对肿瘤的特异性靶向以及恶性细胞的有效清除，被形象地称为“生物导弹”。![]()
想象一下，它就像一枚装备了高级导航系统的生物导弹，能够在精确的目标位置实施“引爆”，有效地消灭癌细胞的同时，最大程度地保护正常细胞免受伤害。这种药物的巧妙设计，确保了在治疗过程中既能高效杀伤肿瘤细胞，又能减少对身体的潜在损害。
人类HER2基因位于染色体17q21上，属于原癌基因。该基因编码的HER2蛋白，是一种具备细胞内酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体，归属于表皮生长因子受体家族（ERBB）。
HER2（亦称ERBB2）的变异涵盖了多种形式，包括HER2突变（基因层面）、HER2扩增（基因层面）以及HER2的过表达（蛋白层面）。众多研究揭示，HER2的变异与多种肿瘤的发生和发展紧密相关，包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等。
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2突变已被明确为关键的致癌驱动因素之一，并且是肺癌患者在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗时产生获得性耐药的关键机制之一。
2、如何进行HER2突变检测？
HER2突变的检测方法有很多，包括一代测序、ARMS-PCR、ddPCR以及NGS等技术。在这些检测方法中，NGS技术被视为首选，且HER2突变检测应作为NGS初始大panel检测的一部分。
除了HER2突变以外，与非小细胞肺癌精准治疗相关的生物标志物还包括EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET以及PD-L1表达等，因此，诊断时的分子图谱分析显得至关重要。
正如世界上没有两片完全一样的叶子，世界上也没有两个完全相同的癌症。所有的肺癌患者除了人手一份的病理报告，还应该得到一份基因检测报告，从而帮助他们实现精准治疗。
关于肺癌基因检测的意义：
- 1、分子分型：EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、HER2、PD-L1表达等。
- 2、指导用药：靶向治疗（EGFR L858R/19Del、EGFR S768I、L861Q和/或G719X、EGFR20 20ins、KRAS G12C、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600E、NTRK1/2/3融合、MET 14外显子跳跃突变、RET融合、HER2突变等)、免疫治疗（PD-L1）。
- 3、预后评估/复发风险监测：MRD（基于NGS的ctDNA检测）。
关注公众号，发送关键词：肺癌诊疗路径，即可获取相关资料，助您深入了解肺癌的诊疗流程。1.DESTINY-Lung05 II期临床研究证实优赫得®在既往经治的中国HER2突变晚期肺癌患者中具有显著生存获益.2.NCCN Guideline non-small cell lung cancer V4.2024.
3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung.
4. 基因Talks:FDA批准首个HER2突变NSCLC靶向药物上市，这些知识点你真的了解吗？
