广州医科大学曾中一联合高辉、易伟教授：电催化不对称C−H吲哚化

学术 2025-01-17 14:19 浙江

研究背景

合成电化学技术被国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）评定为2023年度化学领域十大新兴技术之一。因其具备绿色、安全和低能耗的特性，该技术将有望发展成为新质生产力。其中电/金属协同催化不对称C−H官能化为精准构建手性化合物提供一种绿色可持续策略；尽管近年来该领域取得一定的进展，但电催化不对称C−H吲哚化反应尚未见文献报道，其难点在于寻找电化学兼容的吲哚等价体以及如何有效避免吲哚底物/产物、手性配体/催化剂的电化学降解（图1）。

图1. 电催化不对称C−H功能化的研究背景及意义

针对上述转化瓶颈，基于课题组前期在电化学C−H官能化方面的工作积累（Nat. Commun. 2024, 15, 7428; Green Chem. 2024, 26, 11524; ACS Catal. 2021, 11, 6626），并鉴于双吲哚轴向手性异构体在化学、医药及材料科学中所扮演的重要角色。近日，广州医科大学药学院曾中一教授联合高辉、易伟教授发展了绿色温和的电催化对映选择性串联C−H吲哚化反应，以精准构筑双吲哚轴向手性骨架。该方案以N-磺酰基-2-炔基苯胺作为电化学兼容的吲哚等价体，无需额外添加化学氧化剂、且氢气作为唯一副产物；通过融合实验与密度泛函理论（DFT）计算进一步探究反应机制，揭示反应涉及Rh(III)−Rh(I)−Rh(III)催化循环且还原消除为反应的决速步骤及对映选择性的决定步骤，为后续不对称电催化串联反应的设计与开发提供了重要参考。该成果于近期发表于《ACS Catalysis》（DOI: 10.1021/acscatal.4c06594），广州医科大学为唯一完成单位。

图文解析

为了验证这一设想，作者首先选取N-甲苯磺酰基-2-炔基苯胺（2a）作为吲哚等价体（图2），经过大量优化得到最优条件：5 mol% [Cp*RhCl₂]₂作为催化剂，ⁿBu₄NOAc作为电解质和碱，等体积比的MeOH/CHCl₃作为混合溶剂，带有两根石墨毡（GF）电极的未分隔电解池在室温下以2.0 mA恒电流电解6 h。在N-配位辅助下，多种（杂）芳烃可顺利进行电催化串联C−H吲哚化反应，为构建联芳基骨架提供了统一且模块化的方法，包括双吲哚化合物（3, 4）、噻吩-吲哚类化合物（5）及芳基-吲哚类化合物（6−11）；此外，烯基C−H键也能发生吲哚化反应（12）。

图2. 电催化串联C−H吲哚化的底物考察

在证明N-磺酰基-2-炔基苯胺可作为电化学兼容的吲哚等价体后，作者进一步探索反应的不对称版本。为此，他们选取3-乙基吲哚1k与N-甲苯磺酰基-2-炔基苯胺2a作为对映选择性反应的模板底物；在上述消旋版本的基础上筛选并得到最终反应条件：5 mol% (R)-Rh1作为催化剂，ⁿBu₄NOAc作为电解质和碱，等体积比的MeOH/CHCl₃作为混合溶剂，1-AdCO₂H作为添加剂，带有GF阳极和石墨（C）阴极的未分隔电解池在室温下以2.0 mA恒电流电解6 h。在最优条件下，作者随后探究反应的普适性（图3）。末端为伯烷基（22−24）、仲烷基（25）、取代苯基（13 - 20）及杂芳基（21）的炔烃均能顺利进行反应，以优异的对映选择性和良好的产率得到相应的双吲哚手性产物；同时该策略也广泛适用于氮原子上带有芳基（26−28）、烯基（29）和脂肪族（30）磺酰基的多种2-苯乙炔基苯胺底物。除乙基外，吲哚C3位的取代基还可拓展至正丁基（31）、苄基（32）和苯基（33）；常见官能团，如氯（24）、溴（14）、硅基（15）、乙酰基（16）、三氟甲基（17）、三氟甲氧基（18）、酯基（19，23）、硝基（20）、噻吩基（21）和环丙基（25）都能很好地兼容。在2-嘧啶导向基的C5位引入甲基取代基也是可行的（34）。此外，异构的4-嘧啶基和2 -吡啶基被证明是有效的导向基团（35, 36）；该电化学方法能使苯并喹啉也高效发生C−H吲哚化反应，尽管对映选择性中等（37）。值得一提的是，以化合物3和13的放大合成为例，所开发的消旋和不对称的电氧化偶联反应均易于放大。

图3. 电催化不对称串联C−H吲哚化反应的底物考察

为了深入理解反应机理，作者首先开展了系列实验。相应的C3位未取代/硼酯化吲哚均无法实现同样的吲哚化反应，从而排除了质子化吲哚参与反应的可能性（图4a）；无论2-炔基苯胺存在与否，在CD₃OD/CDCl₃中均未能观察到H/D交换，这表明C−H金属化步骤是不可逆的（图4b）；动力学同位素实验得出KIE值为1.83（图4c），揭示C−H键断裂可能未涉及决速步骤，这与其DFT计算结果相符；未通电条件下，产物产率与铑催化剂的量对应，以化学计量[CpRhCl₂]₂进行反应时所得产率为57%（图4d，左），同时缩短反应时间能检测到双吲哚配位的Cp*Rh(I)配合物（图4d，右），这意味着反应不经历高价铑中间体[如Rh(IV)或Rh(V)]；使用化学计量或催化量的铑环中间体I均可获得中等产率，这清楚地表明其参与到该催化转化过程中（图4e）。

图4. 反应机制研究

随后，作者进行了详细的DFT计算（图5a）。选取活性催化剂Cp*Rh(OAc)₂为起点，2-炔基苯胺2a先经历去质子化，再经过分子内亲核环化，经历过渡态TS-1b生成INT-4b这一过程，因具有相当高的能垒（ΔG^≠ = 42.9 kcal/mol）而被排除。相比之下，Rh(III)介导、OAc⁻辅助的历经过渡态TS1的C−H键断裂/金属化过程，其自由能仅为15.4 kcal/mol，生成五元铑环中间体INT3；该阳离子铑物种作为Lewis酸协助与炔烃配位，并与2-炔基苯胺2a经过渡态TS2发生亲核环化（ΔG^≠ = 23.2 kcal/mol），得到双吲哚金属物种INT6。由于空间位阻效应，发生还原消除反应形成吲哚配位的Cp*Rh(I)需要较高自由能（26.8 kcal/mol，TS3）；基于此，作者推测该电化学反应的决速步骤（RDS）是还原消除，而非C−H活化步骤。最后，在HOAc存在下，电化学促使Rh(I)氧化为活性Rh (III)催化剂，同时释放产物和氢气。此外，作者进一步对比了产生不同对映体所涉及的两个关键过渡态TS3_S和 TS3_R之间的能量差；DFT计算表明，TS3_S的自由能比TS3_R低 2.4 kcal/mol，对应的模拟ee值> 95%（图5b）。这一结果与其实验观察高度吻合，即实验所得的(S)-构型产物具有优异的对映选择性。

图5. DFT计算

基于上述实验结果，作者提出了一种合理的催化循环（图6）。起初，[Cp^xRhCl₂]₂与ⁿBu₄NOAc或1-AdCO₂H发生阴离子配体交换，生成手性催化剂Cp^xRhX₂；该催化剂在碱的辅助下与3-乙基吲哚1k发生不可逆的C−H活化，形成五元铑环中间体B；随后与2-炔基苯胺2a进行配位进而发生亲核环化反应，生成双吲哚铑物种D，D再经还原消除产生双吲哚配位的Cp^xRh(I)配合物；最后历经阳极氧化再生活性Rh(III)催化剂，同时生成具有轴向手性产物13；在阴极表面则释放出氢气副产物。

图6. 可能的反应机制

作者简介

曾中一，教授、广东省重大人才青年项目（教育厅）。2018年获得德国海德堡大学博士学位；随后分别于瑞士苏黎世大学和德国波鸿鲁尔大学从事博士后研究；2021年底以南山学者特聘教授加入广州医科大学药学院。主持国家自然科学基金、省市级科研项目多项。研究兴趣为含氮杂环类药骨架的设计、绿色合成及其药学应用；以第一/通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、ACS Catal.、Coord. Chem. Rev.、Green Chem.等著名期刊上发表论文二十余篇。

易伟，呼吸疾病国家重点实验室教授、广州医科大学药学院副院长（分管科研）；博士生导师、南山学者杰出人才、广东省杰青、广州市岭南英杰；中科院青年创新促进会会员、中国药学会会员、中国药理学会会员、中国化学会会员。主要从事以结构为基础、功能为导向的创新药物设计与发现。迄今在Nature、Cell Res.、Chem、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Sci.、ACS Catal.、Chem. Sci.、PNAS、APSB等国际著名期刊上已发表研究论文100余篇，总他引率4000余次，h指数大于40。申请国内外发明专利10余项（包括美国专利一项、PCT五项），其中部分已成功转让，总金额近800万美元。

高辉，广州医科大学研究员、“南山学者”教授，博士生导师，广州市高层次人才，广东省药理学会科学普及专业委员会委员、广东省生物医学工程学会药品食品智能制造工程分会委员，主要从事药物合成反应机制研究、计算加速药物设计以及人工智能药学的研究。发表SCI论文80余篇，其中以第一作者或通讯作者（含并列）在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal.等国际著名期刊上发表论文30篇(其中IF>10的论文8篇)；主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金（3项）等。

论文信息

Electrocatalytic Enantioselective Tandem C−H Indolization toward Biindolyl Atropisomers: Reaction Development and Mechanistic Insight.

Zhi-Huan Peng,^† Ping Huang,^† Ai’ran Li,^† Mingkai Yang, Zhikang Li, Yuanyuan Li, Shi Qin, Jiating Cai, Shengdong Wang, Zhi Zhou, Wei Yi,* Hui Gao,* Zhongyi Zeng*

ACS Catal. 2025, 15, 1422−1430.

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