西南大学JACS：手性醛/金属钯联合催化氨基酸酯与亚甲基环丙烷的不对称支链开环官能化反应

学术 2025-01-19 12:46 浙江

▲共同第一作者：朱芳，何慧

共同通讯作者：郭其祥，文巍，倪绍飞

通讯单位：西南大学化学化工学院

论文DOI: 10.1021/jacs.4c16934（点击文末「阅读原文」，直达链接）

研究背景

α,α-双取代非天然手性氨基酸在化学、制药、医学和材料科学等各个领域都有重要的应用，因此，发展相应的不对称催化方法学是合成化学家的热点研究课题。亚甲基环丙烷（MCPs）是有机合成中一类非常重要的合成子。由于其固有的高环张力能，使得它在过渡金属催化的C-C键裂解反应中表现出优异的活性。一般来说，MCPs能够经历不同的键裂解模式，通过过渡金属催化MCPs的近端或远端σ键断裂，可以产生线性或支链性的π-烯丙基金属物种，从而参与多种烯丙基化反应（图1a）。然而，已有报道的均是利用线性π-烯丙基金属来参与的不对称烯丙基化反应（图1b），支链π-烯丙基金属物种参与的不对称烯丙基化反应有待探索。

图1. 背景介绍

基于我们课题组研究NH₂无保护氨基酸与各种烯丙基化试剂的不对称烯丙基化反应,我们设想从MCPs产生的活性π-烯丙基金属与手性醛催化产生的氨基酸衍生物的α-C负离子相互作用，最终实现MCPs与氨基酸的催化不对称官能团化反应，从而产生具有独特结构的氨基酸酯衍生物（图1c）。

图文解析

通过一系列的条件筛选和优化，得到了最优条件，并在该条件下，我们对亚甲基环丙烷的底物范围进行了研究。对于各种取代基修饰的苯基和杂芳香基取代的MCPs均具有很好的反应活性和立体选择性。也考察了烷基取代得MCPs的底物范围。结果表明，含有长链烷烃基或环烷基的MCPs可以很好地参与反应。此外，手性烷基取代和烯基取代的MCPs也可高效的参与反应，能以57-86%的产率，>20:1的非对映选择性得到产物。（图2）

图2. MCPs的底物范围

随后考察了氨基酸酯的底物普适性和官能团耐受。然而，当丙氨酸叔丁酯被其他氨基酸酯取代时，相应产物的对映选择性明显降低。于是，我们经过筛选，在新的最优条件对这些取代氨基酸酯重新进行考察，实验结果表明在该催化条件下对映选择性明显增加。（图3）

图3.氨基酸酯底物范围

随后，我们通过一系列的控制实验研究了反应机理，首先，研究了2′羟基在醛催化剂CA中的作用（图4a）,实验结果表明了2'羟基对于立体选择性至关重要。此外，没有CA-1和ZnCl₂的情况下进行了模板反应，结果表明开环途径受钯催化控制（图4b）。同时，我们使用2a-D作为反应物（图4c），表明氢金属化和开环过程是不可逆的。此外，我们以1,3-二烯2a '与1a在最优反应条件下并没有发生反应，这一实验结果表明反应过程中不产生1,3-二烯化合物，也排除线性开环的可能。最后探讨了手性醛催化剂的非线性效应（图4d），实验结果表明，CA-1与产物ent-3a之间存在线性关系，说明在过渡态中只有一个手性醛催化剂参与该反应。

图4. 控制实验

为了更深入地了解反应机理，我们进行了DFT计算。阐明了所观察到的对映体选择性的来源，我们计算了导致对映体形成的过渡态TS6'（-13.6 kcal/mo l）。能量分解分析表明，对映体选择性主要来自于烯丙基Pd配合物和Zn配合物之间的非共价相互作用（NCI）。此外，进行NCI分析，证实了对映体选择性主要来自烯丙基钯与CA-1之间的非共价相互作用，以及氯原子诱导的空间效应。在过渡态TS6中，烯丙基 - Pd配合物与Zn配合物有4种C-H…π相互作用（b1 = 3.052 Å，b2 = 2.855 Å，b3 = 2.888 Å，b4 = 2.992 Å）；而在过渡态TS6′中只观察到一个C-H…π相互作用（b5 = 2.808 Å）（图5b）。NCI图也进一步揭示氯原子与烯丙基钯配合物之间的位阻。（图5）

图5. DFT 计算

总结与展望

我们利用手性醛/钯联合催化策略，实现了MCPs与NH₂-无保护的氨基酸酯的高效不对称官能团化反应。该反应对多种取代的MCPs和氨基酸酯都具有良好的反应活性，以高达89%的产率和97%的对映选择性得到α，α-二取代的非天然α-氨基酸衍生物,而且目标产物可以很容易地转化为其他可能有用的分子。该联合催化体系精准地控制了化学选择性、区域选择性和对映体选择性。通过控制实验和DFT计算，提出了一个合理的催化循环。本文的研究不仅解决了MCP不对称开环功能化中的多个化学挑战，还为非天然手性α-氨基酸衍生物的合成提供了新的策略。这些分子在构建药物分子和功能性材料中具有潜在应用价值。例如，研究生成的产物可进一步转化为具有独特结构的手性二氢吡唑和α-甲基天冬氨酸衍生物。更重要的是，研究中结合手性醛和钯的协同催化策略，成功验证了其在复杂化学反应中的应用潜力。这一催化模式不仅扩展了当前催化化学的边界，同时为后续开发更复杂的分子设计和合成方法提供了重要参考。

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