四川大学冯小明院士团队，Nature Communications！

学术 2025-01-19 20:00 浙江

▲共同第一作者：杨良坤，李世扬

共同通讯作者：冯小明，曹伟地

通讯单位：四川大学化学学院

论文DOI：10.1038/s41467-024-55110-3（点击文末「阅读原文」，直达链接）

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今天，非常荣幸邀请到四川大学冯小明教授和曹伟地教授团队来对他们最新发表的Nat. Commun.文章进行解析。本文主要由论文第一作者杨良坤博士撰写，希望能够帮助大家更好地理解这篇论文，进而更好地理解苯并环丁烯酮C-C键光活化策略，手性Lewis酸协同催化等研究领域和方法。在此，特别感谢四川大学冯小明教授和曹伟地教授团队的大力支持。

研究背景

A. 苯并环丁烯酮的C-C键裂解与重组

苯并环丁烯酮C-C键的断裂和重组是合成环状化合物的重要方法，该方面研究已取得重要进展。通过调整底物和催化剂结构可以实现苯并环丁烯酮C1-C2键和C1-C8键的选择性氧化加成，生成五元金属环中间体。随后与张力环、不饱和双键或三键发生迁移插入反应，从而实现并环、桥环和稠环骨架的构建（图1）。由于C1-C2键氧化加成生成的芳基金属物种比C1-C8键断裂生成的烷基金属中间体更加稳定，所以现阶段报道主要集中于C1-C2键活化，C1-C8键活化研究较少。此外，苯并环丁烯酮的C-C键键能较高，通常需要使用贵金属在高温下进行反应。因此，发展条件温和、绿色高效的不对称催化策略，实现苯并环丁烯酮的区域选择性C-C键活化/环化具有重要研究意义。

图1.传统过渡金属活化苯并环丁烯酮策略

B. 酮的Norrish-I型裂解

α-裂解反应（Norrish-I）是激发态羰基的基本反应类型之一，也是实现羰基α-位C-C键活化的重要策略。反应机理如下（图2）：基态（S₀）环酮在光照射下到达激发单重态（S₁），随后经系间窜越（ISC）到达具有双自由基性质的激发三重态（T₁），随后发生邻位C-C键均裂和C=O双键的重组，生成双碳自由基中间体。

图2.酮的Norrish-I型裂解一般机制

C. 研究的出发点

酮的Norrish-I型反应在温和条件下可实现羰基α-位C-C键均裂，根据键能以及生成自由基的稳定性可以实现苯并环丁烯酮的选择性C-C键活化。近几年，我们团队利用光/手性Lewis酸协同催化策略，实现了多类新型不对称催化反应（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22140; Chem. Sci. 2022, 13, 8576; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 23457; CCS Chem. 2024, accepted, 10.31635/ccschem.024.202404257）。基于此，我们期望利用光/手性双氮氧金属配合物（冯催化剂）协同催化体系，在温和条件下实现苯并环丁烯酮的区域专一性C1-C8键活化/不对称氮杂-[4+2]环加成反应，合成具有重要用途的手性苯并六元内酰胺化合物（图3）。

图3.光/手性Lewis酸协同催化苯并环丁烯酮的C1-C8键活化不对称环加成反应设计

主要研究内容

通过条件筛选确定了反应的最优条件，并在此条件下进行了底物扩展。发现底物普适性好，一系列苯并环丁烯酮和苯并磺酰亚胺都能顺利转化为相应含有四取代立体中心的光学活性多环3,4-二氢异喹啉酮化合物（图4）。

图4. 苯并环丁烯酮与苯磺酰亚胺的不对称环加成反应底物范围。图片来源：Nat. Commun.

此外，该光介导的苯并环丁烯酮的区域专一性C1-C8键活化策略也为小檗碱家族化合物，如Gusanlung A, Gusanlung B, Gusanlung D, Xylopinine及其类似物的合成和修饰提供了高效新方法（图5）。

图5. 苯并环丁烯酮与3,4-二氢异喹啉环加成的底物范围。图片来源：Nat. Commun.

为了探究该反应机理，我们在标准反应条件下进行了自由基捕捉实验（图6a），加入TEMPO对反应几乎无影响，而在不加亚胺的情况下可以分离得到苯并环丁烯酮与两分子TEMPO的偶联产物G1，为苯并环丁烯酮经历Norrish I型反应历程的C1-C8键均裂提供了重要依据。值得注意的是，在标准反应条件下自由基捕获剂并未影响目标产物生成，这表明双自由基中间体可能经历了快速系间窜越（ISC），转化为更稳定的邻亚甲基联烯酮中间体Int-2再与亚胺发生环加成反应。

图6. 光/手性Lewis酸协同催化反应中间体验证。图片来源：Nat. Commun.

为进一步确定反应经历邻亚甲基联烯酮中间体Int-2，我们还进行了对照实验（图6b）。苯并环丁烯酮在加热条件下可异构化为Int-2，实现非光照下该中间体的原位生成。基于此，我们改用1,1,2,2-四氯乙烷为溶剂，在无光照条件下将反应温度提高至150 ºC，A1与D1能够顺利发生反应，并以64%收率和27% ee得到产物E1。这一结果证明了Int-2中间体的存在，而对映选择性相较于光反应条件的大幅降低也表明了光催化策略在提高反应活性和选择性方面的优势。

图7. 光/手性Lewis酸协同催化反应历程以及对映选择性控制模型。图片来源：Nat. Commun.

基于上述实验结果，我们提出了反应可能经历的途径。A1经光照后到达激发单重态S1，随后发生系间窜越到达激发三重态T1，经Norrish I型裂解实现C1−C8键均裂，生成双自由基中间体Int-1。该中间体快速发生系间窜越得到邻亚甲基联烯酮中间体Int-2，其与Ni(II)/L₃-PisEPh配合物活化的D1发生不对称[4+2]环加成反应得到产物E1。密度泛函理论（DFT）计算结果表明，生成R构型产物（TS-R）的过渡态能垒要比形成S构型产物（TS-S）的过渡态能垒高出3.1 kcal/mol。因此，中间体Int-2更倾向于从D1的Re面（TS-S）接近，生成S构型的产物。弱相互作用分析表明，这种差异主要来源于TS-S中，Int-2与L₃-PisEPh的酰胺芳基部分之间存在C-H∙∙∙π相互作用。此外，还计算了Int-1直接与D1发生自由基加成的途径，结果显示反应能垒很高。结合控制实验，作者认为该反应可能不涉及自由基加成机制。

总结与展望

综上所述，该工作实现了首例光介导苯并环丁烯酮异构化/不对称氮杂-[4+2]环加成反应。基于自由基捕捉实验，控制实验以及DFT计算，证明了邻亚甲基联烯酮是该反应的关键活性中间体，同时排除了自由基加成机理。总之，本文所描述的光/手性Lewis酸协同催化策略不仅为苯并环丁烯酮的区域专一性C-C键活化/环化反应提供了新催化体系，也为小檗碱家族类似物的高效合成提供了新方法。利用该策略，有望发展更多不对称催化新反应，实现热催化条件下难以实现的转化。

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