代谢异常是癌症的标志之一，快速生长的癌细胞高度依赖于脂质及其代谢，在许多类型的癌症中都观察到脂质代谢升高【1-6】。脂质代谢的调节是一个动态且复杂的多步骤过程，在癌症进展和治疗中发挥着关键作用，脂质代谢的不平衡调节不仅促进肿瘤进展，还可能降低抗癌疗法的有效性，针对脂质代谢的新治疗策略可能为抗癌治疗带来更多可能性。近日，美国俄亥俄州立大学詹姆斯综合癌症中心科学家程春明与重庆医科大学附属第三医院易萍教授团队受邀在Seminars in Cancer Biology杂志上发表了题为Theoretical Framework and Emerging Challenges of Lipid Metabolism in Cancer 的综述，系统地总结了癌症脂质代谢的最新进展，包括新的机制、靶点以及抗癌治疗中脂质代谢靶向药物的最新临床前或临床研究结果，并强调新的研究方向和治疗策略，讨论未来前景和新出现的挑战，为癌症脂质代谢的临床和基础研究提供重要的见解。脂质是能量和物质来源，维持膜蛋白的正常功能，是支持癌细胞增殖和肿瘤生长的信号分子。此外，脂质是生物膜的重要组成部分，形成疏水性屏障，将细胞内隔室与细胞外环境分开。细胞膜（也称为质膜）对于细胞生存至关重要。和DNA复制类似，膜形成也是细胞增殖过程中不可或缺的过程。为了完成细胞分裂，癌细胞及其他快速增殖的细胞需要大量的脂质来构建膜系统，靶向脂质代谢可以通过破坏癌细胞的膜形成或诱导细胞死亡来抑制肿瘤进展。（图1）图1. 抑制质膜（plasma membrane）形成以阻止癌细胞分裂。为了满足癌细胞的代谢需求或适应环境变化，细胞通过不断调整脂质的吸收、合成、转运、储存和分解来维持脂质稳态（图2）。脂质合成始于柠檬酸循环 (TCA)的中间体柠檬酸，生成的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）经过多个步骤，在一系列脂肪合成酶的作用下形成脂肪酸（FAs）或胆固醇。这些脂肪合成酶直接受SREBPs的调控， SREBPs的激活决定了癌细胞的脂质从头合成。在内质网，进一步形成不同类型的脂质（如PA、PI、PC、PE、PS、DAG、TAG等），被癌细胞利用形成质膜和其他膜系统。如图2所示，当细胞合成或吸收细胞外脂质时，过量的脂质在内质网积聚，形成脂滴（LDs）。脂滴作为细胞内的脂质储存器，当细胞需要满足能量需求时，可以发生从脂质储存到脂质释放的功能性转变，通过脂肪分解（lipolysis）和脂噬（lipophagy）分解为甘油和脂肪酸（FAs），进一步进入线粒体或过氧化物酶体，通过脂肪酸氧化（FAO）产生能量。该文详尽地总结了目前癌症脂质代谢的研究靶点及其药物和小分子抑制剂的临床前及临床研究（详见原文），系统全面地概括了脂质代谢的每个过程在癌症中的作用，包括脂质的进入和排出、细胞内的脂质运输、脂质的从头合成、脂滴的形成和分解、脂肪酸氧化，及其他生物活性脂质，例如鞘磷脂在肿瘤中的代谢调节。（图3）癌症脂质代谢的研究面临许多机遇与挑战，新的研究新的理念也不断涌现。这些研究领域的进展将进一步加深我们对癌症脂质生物学的理解，例如脂质代谢调节肿瘤免疫、脂质介导的新型细胞死亡方式、TME中的脂质相关细胞间通讯、脂质介导肿瘤淋巴转移及脂质参与信号通路调节等。脂质代谢的所有阶段都已成为癌症靶向治疗的潜在靶点，其中针对脂质合成仍然是研究的主要重点，目前有超过16项与癌症脂质代谢相关的临床试验正在进行中。预计未来将进行更多临床试验，探索脂质代谢抑制剂在抗癌策略中的新应用。 新型联合疗法仍是主要的抗癌策略，包括以下方式：
1.使用不同的抑制剂联合靶向多个脂质途径
例如，SCD抑制剂CVT-11127和特异性ACC抑制剂CP-640186的组合可以阻断肺癌的进展并诱导程序性细胞死亡【7】。
2.脂质抑制剂与其他类型抑制剂的组合
例如，Bcl-xL 抑制剂 ABT263 与 LXR623 或 GW3965 的组合可显著缩小结肠癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤的肿瘤大小【8】。
3.联合靶向脂质摄取与肿瘤免疫治疗
例如，联合阻断CD8+T细胞中CD36和抗PD-1抗体，可在黑色素瘤模型中表现出更强的抗肿瘤效果【9】。目前对脂质代谢相关抑制剂与肿瘤免疫治疗药物联合使用的研究仍然相对有限。
关于脂质代谢抑制剂与化疗联合应用的研究有很多(原文表1)，例如，Fatostatin与多西他赛联合应用可抑制前列腺癌细胞增殖【10】。FASN抑制剂TVB-3664与卡博替尼联合治疗肝癌疗效显著【11】。SCD1/FADS2抑制剂与顺铂联合治疗上皮性卵巢癌转移，效果良好【12】。最后，作者展望了未来的前景与挑战。首先，脂质代谢是一个动态而复杂的网络，涉及多个相互关联的过程。了解这些过程在癌细胞中如何变化及其相互作用是一个重大挑战。其次，不同类型的癌症和TME内各种细胞类型均表现出不同的脂质特征，它们之间的相互作用显著影响脂质代谢。癌症的异质性和TME的复杂性使制定有效而全面的治疗策略变得困难。最后，脂质代谢并不是孤立运作的，它与其他代谢途径相互作用。了解脂质代谢如何与其他途径（例如涉及葡萄糖和氨基酸的途径）相互作用仍然是一个重大挑战。为了应对这些挑战，我们科研界需要共同努力，通过更深入地了解癌症脂质代谢，我们将能够更好地准确预测抗癌药物的疗效，制定新的治疗策略，并改善患者的结局。程春明、易萍教授为共同通讯作者，重庆医科大学附属第三医院妇产中心博士研究生谷秋莹及硕士研究生王源分别为文章的第一、第二作者。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2024.12.002
制版人：十一
1. Cheng C, Ru P, Geng F, Liu J, Yoo JY, Wu X, et al. Glucose-Mediated N-glycosylation of SCAP Is Essential for SREBP-1 Activation and Tumor Growth. Cancer Cell. 2015;28(5):569-81.2. Cheng C, Geng F, Cheng X, Guo D. Lipid metabolism reprogramming and its potential targets in cancer. Cancer Commun (Lond). 2018;38(1):27.3. Cheng CM, Geng F, Li Z, Zhong YG, Wang HB, Cheng X, et al. Ammonia stimulates SCAP/Insig dissociation and SREBP-1 activation to promote lipogenesis and tumour growth. Nature Metabolism. 2022;4(5):575-+.4. Vogel FCE, Chaves-Filho AB, Schulze A. Lipids as mediators of cancer progression and metastasis. Nat Cancer. 2024;5(1):16-29.5. Lien EC, Westermark AM, Zhang Y, Yuan C, Li Z, Lau AN, et al. Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth. Nature. 2021;599(7884):302-7.6. Zhu J, Thompson CB. Metabolic regulation of cell growth and proliferation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(7):436-50.7. D. Hess, J.W. Chisholm, R.A. Igal, Inhibition of stearoylCoA desaturase activity blocks cell cycle progression and induces programmed cell death in lung cancer cells, PLoS One 5 (6) (2010) e11394.8. T.T.T. Nguyen, C.T. Ishida, E. Shang, C. Shu, C. Torrini, Y. Zhang, et al., Activation of LXRβ inhibits tumor respiration and is synthetically lethal with BclxL inhibition, EMBO Mol. Med 11 (10) (2019) e10769.9. X. Ma, L. Xiao, L. Liu, L. Ye, P. Su, E. Bi, et al., CD36-mediated ferroptosis dampens intratumoral CD8(+) T cell effector function and impairs their antitumor ability. Cell Metab. 33 (5) (2021) 1001–1012, e5.10. X. Li, J.B. Wu, L.W. Chung, W.C. Huang, Anti-cancer efficacy of SREBP inhibitor, alone or in combination with docetaxel, in prostate cancer harboring p53 mutations, Oncotarget 6 (38) (2015) 41018–41032.11. H. Wang, Y. Zhou, H. Xu, X. Wang, Y. Zhang, R. Shang, et al., Therapeutic efficacy of FASN inhibition in preclinical models of HCC, Hepatology (2022)12. Y. Xuan, H. Wang, M.M. Yung, F. Chen, W.S. Chan, Y.S. Chan, et al., SCD1/FADS2 fatty acid desaturases equipoise lipid metabolic activity and redox-driven ferroptosis in ascites-derived ovarian cancer cells, Theranostics 12 (7) (2022) 3534–3552.（可上下滑动阅览）
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