鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma, NPC）是一种高度恶性且具有显著地域分布差异特征的肿瘤，其发病率在东亚和东南亚地区尤其高。在中国南部，鼻咽癌的发病率可以高达每10万人9.69例。研究表明，鼻咽癌的发生与多种因素密切相关，包括遗传易感基因、EB病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）感染和危险环境暴露等。尽管多项研究已经揭示了HLA等区域的遗传易感基因位点与鼻咽癌风险之间的重要关联，但鼻咽癌的遗传度仍有相当部分未被完全解释。既往研究受限于样本量，尚未系统探索罕见遗传变异对鼻咽癌风险的贡献。EB病毒是鼻咽癌筛查和辅助诊断的重要标志物。研究表明，EB病毒通过感染上皮细胞并编码致癌基因（如LMP1和BARFs），与肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞等形成复杂的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），促进鼻咽癌肿瘤的发生发展。然而，遗传变异如何通过调控肿瘤微环境组分，尤其是EB病毒感染的肿瘤细胞和其它非肿瘤细胞，来影响鼻咽癌的发生发展，是一个重要的科学问题。近日，中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员组织国际研究团队在Journal of Clinical Investigation期刊上发表题为Whole-Exome Sequencing Association Study Reveals Genetic Effects on Tumor Microenvironment Components in Nasopharyngeal Carcinoma的研究论文。该研究是迄今为止针对鼻咽癌的最大规模遗传学研究，采用全外显子组测序（Whole-Exome Sequencing，WES）关联分析，并结合多组学分析和功能验证，深入探讨了鼻咽癌的遗传学基础及其与 EB病毒、内皮细胞等关键肿瘤微环境组分的关系。该研究首先采用两阶段关联研究策略（图1）。在发现阶段，对来自中国南部和新加坡的2694例鼻咽癌患者及2328例健康对照进行了基于WES的关联分析，鉴定出三个与鼻咽癌风险显著相关的新遗传变异：RPL14 的常见非编码变异 rs2276868、SELE 的罕见编码变异 SELE-S149R，以及 HLA-B 的常见变异 rs1050462；在验证阶段，使用两个独立的验证样本集进行目标基因捕获测序分析，包括来自香港的2334例鼻咽癌患者和2507例对照，以及来自广东的1941例患者和2265例对照。这些验证数据关联分析进一步证实了上述遗传变异与鼻咽癌发病风险的显著相关性。![]()
为了探索新的鼻咽癌易感基因功能，该研究利用56例鼻咽癌肿瘤组织单细胞RNA测序数据，分析了RPL14和SELE在鼻咽癌肿瘤微环境中不同细胞类型的表达模式。结果显示，RPL14广泛表达于肿瘤上皮等多种细胞类型中，而SELE仅在内皮细胞中特异表达。进一步通过细胞、动物模型实验发现，RPL14的遗传变异通过介导转录调控因子NKRF对RPL14启动子活性的调控而影响RPL14表达；RPL14进一步调控EBV感染和裂解周期，抑制鼻咽癌细胞的增殖、迁移和体内成瘤能力（图2A-E）。相比之下，SELE-S149R突变通过增强内皮细胞功能，影响血管生成能力和与肿瘤上皮细胞的相互作用，显著促进了肿瘤的生长和转移（图2F-I）。图2. RPL14和SELE的遗传变异影响鼻咽癌肿瘤微环境，共同促进鼻咽癌的发生发展
利用这些遗传学数据，该研究发现非HLA区域的罕见变异贡献了高达82.4%的鼻咽癌WES遗传度，说明罕见突变对鼻咽癌易感性的重要作用。该研究还利用鼻咽癌新易感基因位点和此前报道的位点，开发了更优的综合多基因风险评分（rcPRS，图3），相比既往模型（gPRS），提高了鼻咽癌发病风险的预测能力，尤其是在EB病毒感染阳性个体中，其与发病风险之间的关联更加紧密。![]()
图3. 结合鼻咽癌新易感基因位点和此前报道的位点创建的多基因风险评分（rcPRS）
总而言之，这项研究在人群规模、技术方法、研究结果和潜在应用上均具有重要创新性。在规模方面，这是迄今为止最大样本量的鼻咽癌全外显子组遗传学研究。在技术方法方面，通过整合多队列人群遗传学数据、多组学数据和功能实验，系统解析遗传变异与疾病相关性。在研究结果方面，系统揭示了鼻咽癌易感性的遗传学基础，鉴定了多个与鼻咽癌发病风险相关的新遗传位点，并揭示了这些位点通过影响肿瘤微环境多个关键组分的致病机制；这些研究结果为研究疾病易感基因功能提供了新的思路，即除了具有恶变潜能的上皮细胞外，应当关注易感基因对于肿瘤微环境复杂组分的影响（图4）。在应用方面，该研究开发了具有更高效能的鼻咽癌发病风险预测模型，为未来的个性化医学应用提供了坚实的基础。这项工作不仅加深了对鼻咽癌遗传学和致病机制的理解，还为早期诊断、风险评估及靶向治疗提供了新的理论依据。图4 本研究发现的鼻咽癌的新易感基因和突变位点通过肿瘤微环境的多种组分参与致病。易感基因RPL14表达于肿瘤上皮细胞，通过EB病毒途径参与肿瘤的发生发展；易感基因SELE表达于内皮细胞，促进肿瘤内血管生成，通过与肿瘤上皮细胞的相互作用促癌。
中山大学中山医学院曾燕妮副教授、中山大学肿瘤防治中心罗春玲副研究员、南方医科大学珠江医院林国旺副教授为该论文共同第一作者；中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员为本文通讯作者；中山大学肿瘤防治中心曾益新院士、香港大学Maria Li Lung教授、中山市人民医院季明芳教授、新加坡国立癌症研究中心Melvin Lee Kiang 教授作为资深作者共同指导了本研究；此外，来自广东医科大学、广东省人民医院、新加坡基因组研究所、世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC/WHO)等国内外研究所的多位研究者参与完成了该研究。原文链接：https://www.jci.org/articles/view/182768贝锦新课题组主要从事精准医学和转化医学研究，围绕肿瘤精准医学的核心理念，利用个体和单细胞水平的基因组、表达谱等多层次、多组学信息，挖掘与肿瘤发生发展及其异质性相关的分子、细胞及其作用网络，研究候选分子、细胞调控肿瘤进展的重要机制，发现与肿瘤早期精准诊断相关的分子标志物，筛选针对肿瘤微环境演进关键事件的精准诊治靶标，为实现肿瘤的个体化防诊治提供有效解决方案。在国际专业杂志Cell、Lancet Oncology、Nature Genetics、Journal of Clinical Investigations, Nature Communications等发表论文多篇。团队拥有相关研究平台。长期招聘各类科研人员，欢迎对相关领域感兴趣的博士后，博士生加入。制版人：十一
BioART战略合作伙伴
（*排名不分先后）
![]()
![]()
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
