由多糖荚膜包裹的致病菌（encapsulated bacterium, 荚膜细菌）引起的血流感染是导致人类脓毒症和死亡的一个主要原因。医学界早就认识到重症血流感染通常发生在婴幼儿、老年人和免疫力低下的“弱势群体”，而极少发生在健康青壮年个体。这个流行病学现象暗示青壮年个体中存在识别与清除侵袭性细菌的天然免疫力，但目前对这种 “健康免疫力”的机制缺乏认知。近日，清华大学基础医学院传染病中心张敬仁课题组在Journal of Experimental Medicine 杂志发表了题为Natural antibodies to polysaccharide capsules enable Kupffer cells to capture invading bacteria in the liver sinusoids 的研究论文，揭示健康人体中血浆天然抗体（natural antibody）识别入血的荚膜细菌，被“调理”的病原体快速在肝脏中被巨噬细胞捕捉清除。血浆天然抗体属于丰度高但功能未知的免疫球蛋白。这个发现展示了血浆免疫球蛋白的特异性抗菌功能是 “健康免疫力”的重要机制。利用小鼠血流感染模型，该团队发现多种荚膜细菌（10A和39血清型肺炎链球菌，K50血清型肺炎克雷伯菌）在小鼠血流中被肝脏快速清除，进一步通过肝脏活体荧光成像发现肝脏巨噬细胞——枯否细胞（Kupffer cell, KC）负责细菌捕捉。利用肺炎链球菌10A血清型荚膜多糖（capsular polysaccharide, CPS）为诱饵的高通量亲和筛选与蛋白质谱等手段，发现血浆天然IgG和IgM抗体特异性识别10A血清型CPS。使用抗体缺陷μMT小鼠揭示了天然抗体是介导肝脏清除10A血清型肺炎链球菌的免疫分子，在天然抗体缺失（μMT或Cd19-/-）小鼠中，KC完全丧失了捕捉该血清型细菌的能力（图1）。识别10A血清型CPS的天然抗体还可以介导肝脏清除入血的39血清型肺炎链球菌和K50血清型肺炎克雷伯菌，因此其具有较为广谱的抗菌功能。![]()
该团队进一步阐明了天然抗体介导肝脏抗菌免疫的分子机制（图2）。天然IgG和IgM抗体特异识别三种荚膜多糖重复单元中共有的β1-6半乳糖侧链，由此在细菌表面激活补体C3分子，经C3调理的细菌被KC表面C3受体识别捕捉，从而激活吞噬杀菌功能。由于免疫球蛋白和补体蛋白在血浆中的丰富性，该论文报道的研究成果可能只是这种抗感染机制的冰山一角。可以预见今后的研究将会进一步揭示天然抗体识别其他病原体的广泛抗感染功能。![]()
清华大学基础医学院传染病中心张敬仁教授是论文的通讯作者，张敬仁课题组博士生田献彬和博士后刘艳妮为论文的共同第一作者。清华大学张林琦课题组、北京大学医学部副研究员安浩然、以及中科院微生物所研究员冯婕对该发现都有重要贡献。原文链接：https://rupress.org/jem/article/222/2/e20240735/277180/Natural-antibodies-to-polysaccharide-capsules
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