Oncogene丨张艳桥团队揭示甲羟戊酸激酶在结直肠癌中促进免疫抵抗及其机制

学术 2025-01-06 14:30 四川

近日，哈尔滨医科大学张艳桥教授课题组在Oncogene在线发表了题为Mevalonate kinase inhibits anti-tumor immunity by impairing the tumor cell-intrinsic interferon response in microsatellite instability colorectal 的研究成果。该研究揭示了甲羟戊酸激酶(MVK)在结直肠癌中通过干扰STAT1磷酸化水平抑制肿瘤细胞对干扰素的响应，进而促进免疫抵抗。而抑制MVK的表达可以与免疫检查点抑制剂（ICIs）协同治疗，提高结直肠癌的免疫治疗效果，从而提供一种有前景的治疗策略。

近年来，结直肠癌的免疫治疗作为一种新型治疗方式，因其副作用低且疗效持久的优势受到了广泛的关注和应用。MSI-H型结直肠癌具有高突变负荷和高免疫浸润的特点从而更有潜力在免疫治疗当中获益。然而，随着免疫治疗问世后的第一个“黄金十年”过去，临床医生们发现仍有半数以上的MSI-H型肠癌患者存在原发或继发性免疫治疗耐药而无法获得长生存。

在本研究中，课题组从胆固醇代谢影响肿瘤内源性干扰素反应的角度，揭示了甲羟戊酸激酶MVK在其中发挥了关键的媒介作用。在微卫星不稳定型（MSI-H）肠癌中，高表达的MVK可以通过与 STAT1的转录激活域相互作用，阻碍STAT1磷酸化及核转位，降低干扰素反应性，抑制免疫治疗效果。动物模型与临床队列显示，MVK 低表达与免疫治疗高响应相关，他汀类药物可以通过抑制 MVK 提高免疫治疗疗效。该项研究解释了部分MSI-H型肠癌免疫治疗原发耐药的潜在机制，并且从老药新用的角度提供了耐药逆转的方案。

哈尔滨医科大学博士生廖元宇为文章的第一作者，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院为第一完成单位，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘超副教授、哈尔滨医科大学李水洁教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授为文章的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-024-03255-2

制版人：十一

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