主要发现
原文献信息：
青少年发病的成年型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young, MODY）是最常见的单基因糖尿病，占单基因糖尿病患者的90%以上，它是由β细胞功能缺陷引起的常染色体显性遗传性单基因糖尿病，主要通过损害胰岛β细胞或干扰胰岛素释放途径导致高血糖，占糖尿病患者的1%~5%。目前为止共发现14种基因突变可导致MODY，其中最常见的类型是MODY1-3。MODY8由羧基酯脂肪酶（CEL）基因突变所致，随后许多研究在1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）患者中也相继发现了CEL基因突变。然而，CEL基因型与表型之间的关系尚未明确，CEL基因突变导致糖尿病的致病机制尚不清楚。因此，研究人员开展了一项多组学研究，旨在在不同类型糖尿病患者中识别CEL基因突变，并评估新的基因突变位点的致病性。
主要研究
该研究纳入了5名2021年就诊于山东省立医院的糖尿病患者（3名疑诊MODY患者、1名T1D新生儿和1名非典型T2D患者），对患者及其直系家属进行了全外显子组测序以明确致病基因，然后通过生物信息学软件预测突变位点致病性；构建CEL野生型及突变型质粒转染HEK293工具细胞，通过体外功能学实验评估突变位点的致病性；最后总结归纳了人类基因突变数据库（The Human Gene Mutation Database, HGMD®）中记录的CEL基因突变位点并分析CEL基因突变热点分布区域。
结果发现，5名患者分别携带5个新的CEL基因突变位点：Ex.8-11del，Ex.10-11del，c.830G>T（p.C277F)，c.1621C>T（p.R540C)，c.2187_2219delGGGTGACTCTGAGGCTGCCCCTGTGCCCCCCAC（p.G729_T739del）。生物信息学分析提示新发突变位点具有致病性。体外研究结果表明，CELR540C表达显著增加，而p.G729_T739del突变未显著影响CEL表达，两个新的突变位点均明显抑制CEL蛋白分泌。此外，研究人员总结了所有既往报道的CEL基因突变位点，发现74.3%的错义突变位于外显子1、3、4、10、11且多聚集在酶催化三联体Arg-83和Arg-443氨基酸残基附近。
总结
该研究在不同亚型糖尿病患者中发现了5种新的CEL基因突变，扩大了CEL基因突变谱，并证实了新CEL基因突变位点的致病性。这些结果也进一步提示CEL在糖尿病发生发展过程中发挥重要作用。
作者简介
山东第一医科大学附属省立医院内分泌科副研究员吴慧潇医师为研究第一作者，徐潮教授为通讯作者。
徐潮，主任医师，研究员，中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长，中华医学会糖尿病分会青年委员，中华医学会内分泌学分会罕见病学组委员，山东省医师协会青春期医学专业委员会副主任委员，山东省老年医学会糖尿病分会副主任委员。先后主持国家自然科学基金项目4项，获发明专利3项。
关于 BMJ Open Diabetes Research & Care
BMJ Open Diabetes Research & Care 是完全线上出版、经同行评审的开放获取期刊。重点发表与1型和2型糖尿病及其症状、并发症和治疗相关的基础和临床研究，同时涵盖心血管代谢风险因素，为内分泌学、公共卫生、预防科学和内科学等多个学科领域提供宝贵的学术资源。
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