2位晚期胃癌患者，后线治疗的生存新机遇
胃癌作为中国常见的恶性肿瘤之一[1]，其死亡率虽在近年来因早筛、早诊及综合治疗理念的推进而有所下降，但仍占据全球癌症死亡率的第2位。胃癌治疗策略的不断探索与创新对于改善患者预后，提高胃癌的生存率至关重要。在此背景下，为推动我国胃癌诊疗的规范化建设，加强不同区域医生间的经验交流，并促进消化道肿瘤治疗新理念的推广，由中国老年学和老年医学学会精心策划的消化道肿瘤治疗专家论坛，适时推出了“突破·胃来可期”—胃癌靶向治疗全程管理治疗理念优化项目。该项目旨在搭建一个专业的交流平台，聚焦于胃癌治疗领域的前沿进展，让医生们能够分享真实的规范化诊疗经验，为患者提供更精准、更有效的治疗，共同为提升我国胃癌诊疗水平、改善患者预后贡献。
病例介绍
▶ 一、基本情况
患者男性，48岁。
病史回顾：2018年11月27日，患者行“腹腔镜下胃穿孔修补术+腹腔冲洗引流术”，3个月后外院体检发现胃癌，2019年2月就诊于我院，进一步诊断为“胃窦部溃疡型中分化腺癌（cT3N+M0，III期）；胃穿孔修补术后状态”。2019年2月27日，行“经腹腔镜胃癌根治术”，术后诊断为“胃窦部溃疡型中-低分化腺癌术后（pT3N3cM0，IIIB期，HER2 阳性，pMMR，PD-L1阴性）”
术后病理：1. 标本名称：下半胃切除标本。2. 肿瘤所在位置：胃窦小弯侧。3. 肿瘤数量：1个。4. 肿瘤大小：4*4*1cm。5. 肉眼分型： 溃疡型。6. 组织学类型：腺癌。7. LAUREN分型：肠型。8. WHO分型：管状腺癌ICD－O编码。9. 组织学分化：2-3级 （中-低分化）。10. 浸润深度：肿瘤穿透固有肌层达浆膜下结缔组织，未侵及腹膜或邻近结构。11. 切缘：—。12. 脉管是否侵犯：+。13. 神经是否侵犯：+。14. 淋巴结：查见9/26见转移癌。15. 网膜组织：—。16. 周围胃黏膜：轻度慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生。AJCC第8版病理分期：IIIB（T3，N3，cM0）。
免疫组化（IHC）：癌细胞表达HER2（2+），VEGFR2（+/-），E-cadherin（++），PD-L1（SP142，肿瘤-，间质1%+），pMMR，SALL4（+），AFP（-），P53（+++，90%），NY-ESO1（-），Ki67（约80%+），MUC2（-），MUC5AC（-），MUC6（-），CD10（-），CDX-2（+++）；原位杂交：EBER（-）。
FISH检测：HER2扩增
辅助化疗：2019年3月至2019年7月，患者行“奥沙利铂+替吉奥”治疗6周期，后口服替吉奥维持治疗至2020年3月，期间复查未见明确复发转移征象。
复发转移：2021年3月18日，患者复查腹部CT，显示：腹膜后腹主动脉左侧多发稍大淋巴结，较前增大
图1. 基线影像学
▶ 二、治疗经过
1. 一线治疗：
治疗方案：2021年3月25日，行腹膜后淋巴结免疫性放疗；2021年3月至2021年8月，行“PD-1单抗+曲妥珠单抗+白紫”方案治疗5周期。
最佳疗效：2021年5月，腹主动脉左侧多发稍大淋巴结，较前部分稍减小。疗效评估：疾病稳定（SD）。
图2. 一线治疗2个月后，疗效评估SD
复发转移：2021年8月26日，胸腹部CT提示：左肺门、腹膜后腹多发肿大淋巴结，较前增大。
疗效评估：疾病进展（PD）。
无进展生存期（PFS）1：5个月。
图3. 一线治疗5个月后，疗效评估PD
2. 二线治疗（外院）：
治疗方案：2021年9月起，于外院行“奥沙利铂+卡培他滨+PD-1单抗”治疗8周期；后行“卡培他滨+PD-1单抗”维持治疗1年。
最佳疗效：部分缓解（PR）。
复发转移：2023年9月，于外院复查提示肝脏新发转移灶，疗效评价：PD。
PFS 2：24个月。
3. 三线治疗：
治疗方案：2023年9月起，行“德曲妥珠单抗”治疗。
最佳疗效：治疗期间，患者复查CT示：肝脏转移灶及腹膜后淋巴结缩小。疗效评估为：PR。
PFS3：12个月。
图4. 三线治疗2、6个月后，疗效评估PR
▶ 一、基本情况
患者男性，71岁。
病史回顾：2022年3月，患者因“吞咽不适”于就诊外院，查胃镜提示：贲门及胃底可见一3.0*4.0cm肿瘤。病理提示：中分化腺癌。IHC：EBER（-），HER2（2+），FISH阳性，PDL1（22C3）CPS 5。上腹部增强MR提示：胃恶性肿瘤伴肝内多发转移，腹腔及腹膜后多发淋巴结转移。
临床诊断：胃中分化腺癌（cT3-4N2M1，IV期，HER2阳性），伴肝多发转移、腹腔、腹膜后多发淋巴结转移；高脂血症；慢性乙型肝炎病毒携带。
图4. 基线影像学
▶ 二、治疗经过
1. 一线治疗：
治疗方案：2022年5月7日至2022年10月11日，行“帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨”方案治疗6周期；2022年11月1日至2023年1月10日，行“帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨”维持治疗3周期。
不良反应：周围神经毒性2级（C1-C6）。
最佳疗效：2022年7月9日，复查胸腹部CT显示：胃底贲门占位缩小、肝多发转移缩小、肝胃间隙及腹膜后淋巴结较前缩小。疗效评估：PR。
图5. 一线治疗2个月后，疗效评估PR
复发转移：2023年1月11日，复查胸腹部CT显示：胃底贲门稳定，肝转移进展，腹腔及腹膜后淋巴结略增大。2023年2月2日胃镜：贲门中分化腺癌，PDL1（22C3）CPS 10，HER2（3+），pMMR。疗效评估：PD。
PFS 1：9个月
图6. 一线治疗9个月后，疗效评估PD
2. 二线治疗：
治疗方案：2023年2月2日，行“帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+白蛋白紫杉醇+呋喹替尼”；2023年2月23日至2023年3月20日，更换为“帕博利珠单抗+维迪西妥单抗”。
不良反应：手足综合征3级，口腔溃疡2级，周围神经毒性2级（C1）。
复发转移：2023年3月22日，复查胸腹部CT显示：胃底贲门略增厚，肝转移进展，腹腔及腹膜后淋巴结稳定。疗效评估：PD。
PFS 2：2个月
图7. 二线治疗2个月后，疗效评估PD
3. 三线治疗：
治疗方案：2023年3月28日至2023年4月11日，行“帕博利珠单抗+雷莫西尤单抗+白蛋白紫杉醇”治疗2周期。
不良反应：口腔溃疡2级，周围神经毒性2级，乏力3级（C1-C2）
复发转移：2023年5月5日，复查胸腹部CT显示：肝及肝胃间隙淋巴结转移进展。疗效评估：PD。
PFS3：0个月。
图8. 三线治疗2周期，疗效评估PD
4. 四线治疗：
治疗方案：2023年5月8日开始，行“德曲妥珠单抗（300mg d1，Q3W）”治疗。
不良反应：白细胞降低2级，血小板降低1级。
最佳疗效：2023年7月5日，复查胸腹部CT显示：胃底贲门增厚较前相仿、肝多发转移较前缩小、减少、肝胃间隙淋巴结及腹膜后淋巴结较前明显缩小、减少。疗效评估：PR。
PFS 3：随访至今（2024年10月），患者疗效维持PR，PFS>17个月。
图9. 四线治疗2个月后，疗效评估PR
图10. 四线治疗14个月后，疗效评估维持PR
2010年曲妥珠单抗的III期TOGA研究[2]，在一线治疗中显著延长了HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS）达13.8个月，宣告了胃癌靶向治疗时代的到来。随着曲妥珠单抗在临床中的广泛应用，耐药问题不断涌现，患者迫切需要更多的后线治疗选择。然而，近年来胃癌抗HER2治疗药物的进展，除了曲妥珠单抗之外，其他在HER2阳性乳腺癌治疗中获得成功的药物在胃癌治疗中均以失败告终[3-5]。值得庆幸的是，靶向HER2的德曲妥珠单抗（又称T-DXd，DS-8201）改变了这一局面。
本文分享了2例德曲妥珠单抗显著延长患者后线治疗生存期的真实世界病例。病例1患者为48岁男性，在抗HER2治疗和免疫治疗等尝试后，最终在三线治疗中通过德曲妥珠单抗实现了肿瘤缩小（PR），PFS达12个月。病例2患者为71岁男性，亦经过多次抗HER2治疗和免疫治疗，PFS1+2+3仅11个月余，且多次出现3级以上不良事件（AE），四线的德曲妥珠单抗成为其治疗转折点。随访至今，患者疗效维持PR，PFS已超17个月，治疗期间仅出现1-2级AE，整体可管可控。
上述2例患者均经历了从标准治疗到后线探索的艰难旅程，最终在三、四线的治疗中，得益于德曲妥珠单抗的介入，实现了病情的显著控制与生存期的延长，体现了该药物克服传统抗HER2药物耐药具有显著优势。德曲妥珠单抗作为第三代ADC药物，在结构设计上较前代药进行了升级，可发挥更强效的抗肿瘤活性[6-8]。在关键的DESTINY-Gastric01研究[9]中，德曲妥珠单抗在≥3线治疗的胃或胃食管交界处（GC/GEJ）腺癌患者的治疗中实现了中位OS超1年（12.5个月）、客观缓解率（ORR）达51.3%的优异成绩，成为继TOGA研究之后，第二个具有跨时代意义的研究。除了突破性疗效之外，德曲妥珠单抗也兼具良好安全性，整体AE可管可控，上述2例患者均耐受良好，可稳定持续地获益，生活质量也因此得到明显提升。
目前，德曲妥珠单抗已于2024年8月13日在我国获得了第3项新适应证，单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人G/GEJ腺癌患者[10]。德曲妥珠单抗的问世，不仅填补了我国HER2阳性晚期胃癌后线治疗的空白，更为临床实践提供了新的思路与武器，预示着胃癌治疗领域正迈向更加精准、高效的新时代。未来，随着更多研究的深入与临床经验的积累，我们相信，胃癌患者的预后将得到进一步改善，给更多患者带来希望。
南京鼓楼医院肿瘤中心：
南京鼓楼医院肿瘤中心是国家癌症区域医疗中心共建单位，首批国家临床重点专科，江苏省癌症区域医疗中心，江苏省肿瘤新技术医学中心。
学科拥有住院、日间、放疗、热疗、微创治疗、免疫治疗、临床试验等单元，现有核定床位207张，辖胃癌、大肠癌、肺癌、头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、胆胰癌、食管癌、妇瘤、乳腺癌、早期临床试验（软组织肉瘤、肝癌）等10个亚专科、8个协作组。
学科现有博士研究生导师6名、硕士研究生导师14名，迄今培养博士生84人，硕士生234人，是江苏省肿瘤高层次学历人才培养最集中的临床学科。现有科技部科技重大专项首席科学家2名；教育部青年长江学者1名；国务院特贴专家1名；江苏省杰青3名；江苏省有突出贡献专家1名；“333工程”第二层次人才2名、第三层次2名；“六大人才高峰”5名；江苏省医学重点人才2名、青年医学人才4名；中国医师奖获得者1名；中国肿瘤青年科学家1名。
学科累计获得国家重点研发计划重点专项、国家“重大新药创制”科技重大专项、国家自然科学基金国际合作重大项目及重点项目等60项省部级以上课题，获江苏科学技术一等奖、教育部科技进步二等奖、中华医学科技二等奖等40余项科技奖励，发表SCI论文300余篇，多篇见刊于JNCI、JCI、Nature子刊等国际著名杂志，获32项国家发明专利授权，主编15部中英文专著。学科作为中国抗癌协会整合肿瘤学分会、及江苏省抗癌协会整合肿瘤学专业委员会的主委单位，在学界拥有较高影响力与声誉，极大提升了区域肿瘤规范化诊疗与疑难病种个体化诊疗的水平。
厦门大学附属第一医院肿瘤内科：
厦门大学附属附属第一医院肿瘤科成立于1959年，1960年开设肿瘤科门诊，60年代初开始应用陈嘉庚先生捐赠的一台深部X光机进行放射治疗。随着厦门大学附属第一医院的发展，肿瘤内科于2001年正式成立，2006年经省卫生厅批准成立厦门市肿瘤中心，2012年成为厦门市肿瘤化疗质量控制中心的挂靠单位，2018年被列为福建省临床重点专科，2019年中国科技影响力排行全国第88名。
厦门大学附属第一医院肿瘤内科现有病床135张，日间化疗病房25张病床。收治的病人主要来自全国各地，包括港澳台地区，以及海外患者，年门诊量达4万多人，平均年住院病人近2万人次，是闽西南地区规模最大、科教能力最强、辐射范围最广的一家肿瘤内科。
肿瘤内科主要进行肿瘤的科学研究、诊断、综合治疗、预防和教学工作，是国家级规范化多中心药物临床试验及国家发改委批准设立的国家肿瘤基因检测基地及十三五计划中的重大科技项目。在肺癌、消化道肿瘤，乳腺癌，头颈部肿瘤、妇瘤、骨及软组织肿瘤，泌尿系统肿瘤，淋巴瘤以及癌症姑息治疗、疼痛治疗和研究方面具有较高水平。对其他少见恶性肿瘤也进行了深入的研究。
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参考答案：A、B、C
