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胃癌（GC）是指源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤。针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性GC的肿瘤靶向测序检测的临床应用意义尚未完全明确。本研究利用GC基因组特征，阐明了靶向肿瘤测序检测到的酪氨酸激酶受体2（ERBB2）拷贝数变异（CNA）与免疫组织化学（IHC）/荧光原位杂交（FISH）所评估的HER2状态之间的一致性，并评估了ERBB2扩增（AMP）程度以及HER2下游通路（DP）中的遗传改变与转移性GC抗HER2治疗疗效之间的关联，旨在为临床决策提供更加精细的基因组层面依据。本文特此对研究主要内容进行系统梳理，以飨读者。
尽管近年来肿瘤诊断和治疗方法取得了进展，但GC仍是全球癌症死亡第三大癌症原因[1]。有机会通过内镜或手术达到根治性切除的GC患者，预后相对较好；而无法进行手术切除的GC患者往往预后不佳。曲妥珠单抗作为HER2阳性转移性GC一线治疗选择已被证实有效[2]，且目前越来越多的治疗方式被证实可以提升HER2阳性胃癌的治疗疗效。因此，在治疗转移性GC时，通过IHC评估HER2过表达和通过FISH评估ERBB2 AMP至关重要[3]。此外，靶向肿瘤测序通过对基因变异（多个基因中的替换、插入和缺失、CNA和基因重排）、基因组特征（微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷）的全面评估[4-5]，给GC的治疗提供了多种选择，并在治疗方案的优化中起着重要作用。因此，评估靶向肿瘤测序检测与IHC/FISH在检测HER2状态方面的一致性，以及阐明ERBB2 AMP和HER2 DP中伴随的基因变异在转移性GC患者的抗HER2治疗中的关联性，将有助于为GC临床决策提供更为精准的诊断依据。
根据HER2状态的ERBB2 CNA的倍数变化差异该研究共招募了152名GC患者。通过靶向肿瘤测序检测在152名GC患者的肿瘤中检测到ERBB2 CNA，中位倍数变化（范围）为1.0（0.5-52.4），对应的log2倍数变化（范围）为0（-1.07-5.71）。同时利用IHC和FISH评估了来自福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）块的肿瘤组织切片中的HER2状态，这些切片与接受靶向肿瘤测序检测的切片相同。结果显示，21名GC患者的被检测为HER2阳性状态（15名为IHC3+，6名为IHC 2+/FISH阳性）。131名GC患者被检测为HER2阴性状态（3名为IHC 2+/FISH阴性，37名为IHC1+，91名为IHC 0）。根据IHC和FISH评估的HER2状态比较了其患者的ERBB2 CNA 的log2倍数变化。在HER2状态评估为IHC 3+、IHC 2+/FISH阳性、IHC 2+/FISH阴性、IHC 1+和IHC 0的肿瘤中ERBB2 CNA的log2倍数变化中位数（范围）分别为3.45（0.26-5.71）、0.85（0.77-2.43）、0（0-0.93）0（0-2.05）和0（-1.07-1.08）。根据评估的HER2状态，ERBB2 CNA的倍数变化存在统计学上的显著差异（P<0.001）。
通过靶向肿瘤测序检测评估ERBB2 CNA与HER2状态之间的一致在相同的FFPE组织块分析中：21名HER2阳性GC患者中有14名有ERBB2 AMP，阳性百分比一致率（PPA）为66.7%（95% CI，43.0–85.4%）。在131名HER2阴性GC患者中，130名未检测到ERBB2 AMP，阴性百分比一致率（NPA）为99.2%。因此，计算得出总百分比一致率（OPA）为94.7%，Cohen's kappa 为0.75（95%Cl，0.58-0.91）。在152名GC患者中，有57名患者的HER2状态信息通过临床试验评估得出，所用切片来自FFPE块，这与用靶向肿瘤测序检测的切片不同。研究评估了这57名GC患者ERBB2 CNA和HER2状态之间的一致性。在57名GC患者中，14名为HER2阳性（9名IH3+，5名IHC 2+/FISH阳性）。其余43名为HER2阴性（3名IHC2+/FISH阴性，8名IHC1+，32名IHC 0）。不同FFPE块分析中的PPA、NPA以及OPA分别为50.0%、97.7%、86.0%，Cohen'skappa值为 0.56（95%Cl，0.29-0.82），在OPA上显著低于相同FFPE块分析（94.7% vs.86.0%，P=0.043）。此外，在相同的FFPE块分析中，HER2阴性GC中靶向肿瘤测序检测到的ERBB2 AMP频率为0.8%（131名患者中有1名），在不同的FFPE 块分析中为2.3%（43名患者中有1名）。
ERBB2 CNA和HER2状态不一致相关的临床病理特征
通过进行相同的FFPE块分析，比较了ERBB2 CNA和HER2状态结果一致（n=144）和不一致（n=8）GC患者的临床病理特征。关于HER2状态，不一致组中IHC2+/FISH阳性肿瘤的比例明显高于一致组（62.5%vs.0.7%，P<0.001）。其他临床病理特征在两组之间无显著差异。
抗HER2治疗的肿瘤反应与靶向肿瘤测序检测到的基因变异在152名GC患者中，有11名转移性GC患者接受了曲妥珠单抗联合化疗的治疗方案。分别从8名患者和3名患者中获取了曲妥珠单抗治疗前和治疗后接受靶向肿瘤测序检测的肿瘤样本，并对患者进行编号。7名显示为ERBB2 AMP且IHC3+的GC患者（编号4-8、10和11）中，有6名患者（编号5-8、10和11）在接受曲妥珠单抗治疗后获得了部分缓解（PR）。另一方面，2名显示无ERBB2 AMP但IHC 3+或IHC 2+/FISH阳性的患者（编号1和2）对曲妥珠单抗治疗表现出无反应，被定义为疾病进展（PD）。统计显示，ERBB2 AMP的GC患者在接受曲妥珠单抗治疗后的客观缓解率（ORR）高达85.7%，而无ERBB2 AMP的GC患者ORR则为0%（P=0.015）。此外，在无进展生存期（PFS）方面，ERBB2 AMP的GC患者也显著优于无ERBB2 AMP的患者（14个月 vs. 4个月，P=0.007）。值得注意的是，在这11名GC患者中均检测到了HER2 DP的基因变异，其中4名患者发生了突变（包括错义突变、同框突变或移码突变），2名患者存在CNA，而5名患者则同时存在突变和CNA。进一步分析发现，3名GC患者（编号6-8）在接受曲妥珠单抗治疗前，肿瘤样本中存在ERBB2 AMP且无CNA，接受治疗后这些患者展现出显著疗效。相反，2名患者（编号4和5）的肿瘤中存在ERBB2 AMP且伴有 HER2 DP的CNA，在接受治疗后疗效明显减弱。在PFS方面，存在ERBB2扩增但不伴有HER2 DP CNA的患者中位PFS尚未达到；而ERBB2 AMP且伴有CNA的患者中位PFS为14个月；无ERBB2扩增的患者中位PFS为4个月（P=0.019）。
目前，GC的精准医疗尚处于起步阶段，针对HER2阳性GC的靶向肿瘤测序检测的临床意义尚不清楚。该项研究阐明了靶向肿瘤测序检测在确定GC的HER2状态方面的高准确性。此外，与相同的组织块分析相比，通过靶向肿瘤测序检测确定的ERBB2 CNA与通过IHC/FISH评估的HER2状态之间的一致性在不同的组织块分析中明显降低。总的来说，本研究的结果表明，采用靶向肿瘤测序技术不仅能够有效地表征GC的分子亚型，还为优化转移性GC的分子靶向治疗策略提供了有价值的依据。在GC中，FFPE组织块的选择对于分子检测至关重要。在本研究中，检查了57名患者的ERBB2 CNA和HER2状态之间的一致性，这些患者的HER2状态是根据临床实践使用不同的FFPE组织块予以评估。在不同FFPE组织块中，ERBB2 CNA与HER2状态之间的一致性（OPA）低于在相同FFPE组织块中的一致性。这意味着由于GC中分子背景的高度瘤内异质性，HER2表达在组织块之间存在差异。然而，在本研究中，HER2阴性肿瘤中相同FFPE块和不同FFPE块之间的ERBB2 AMP检测频率没有显著差异。因此，在选择用于靶向肿瘤测序测试的标本时，最重要的是FFPE组织块应含有高比例的肿瘤成分，以确保能够提取出足够的肿瘤衍生DNA。该项研究仍存在一些局限性。首先，使用的靶向肿瘤测序检测尚未获得全球临床应用批准。其次，在入组GC患者中，仅有11名患者接受了曲妥珠单抗治疗。3名患者在曲妥珠单抗治疗后发现的基因变异无法区分他们是在治疗前存在还是在治疗后获得。此外，研究者尚未通过体外或体内实验证明HER2 DP中的基因变异与曲妥珠单抗治疗耐药性有关，研究者无法得出明确的结论，即ERBB2 AMP或HER2 DP中的基因变异与曲妥珠单抗治疗反应或患者预后有关，还需要进一步探索和验证研究。尽管如此，这项研究的结果可以为GC领域精准医疗的发展提供新思路。
参考文献：
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.[2]Bang Y J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2010, 376(9742): 687-697.[3]Muro K, Van Cutsem E, Narita Y, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic gastric cancer: a JSMO–ESMO initiative endorsed by CSCO, KSMO, MOS, SSO and TOS[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(1): 19-33.[4]Nagahashi M, Shimada Y, Ichikawa H, et al. Next generation sequencing‐based gene panel tests for the management of solid tumors[J]. Cancer science, 2019, 110(1): 6-15.[5]Zehir A, Benayed R, Shah R H, et al. Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients[J]. Nature medicine, 2017, 23(6): 703-713.
审批编号：CN-146706 有效期至：2025-03-31
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
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