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面对EGFR-TKI耐药困境，中外探讨克服耐药目前策略，存在问题和未来方向。
三代EGFR-TKI作为表皮生长因子受体（EGFR）突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的首选一线治疗方案，显著改善患者的生存结局。但患者最终仍会面临疾病进展。三代EGFR-TKI治疗进展后，通常推荐患者使用铂类化疗作为标准治疗方案，但其疗效持续时间有限。铂类化疗进展后的挽救性治疗临床效果都不尽如人意。在一期播客中，加州大学圣地亚哥分校Sandip Patel教授和西北大学Jyoti D.Patel教授围绕三代EGFR-TKI及铂类化疗进展后EGFR突变转移性NSCLC患者的治疗进展相关话题展开讨论[1]。本文攫取该访谈的重要观点，并邀请浙江省肿瘤医院范云教授对三代EGFR-TKI耐药NSCLC患者的治疗现状及发展方向进行点评，以启迪肺癌临床实践。
范云
胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
Sandip Patel教授对话Jyoti D.Patel教授
Sandip Patel 教授：Jyoti 教授，能否请您谈一谈奥希替尼治疗后的耐药机制，以及您对这些耐药患者的治疗策略？
Jyoti D.Patel教授：在EGFR突变NSCLC患者中，奥希替尼治疗时肿瘤迅速且显著缓解，患者整体情况显著改善，中位无进展生存期（PFS）约19个月[2]。但令人遗憾的是，由于EGFR依赖性或EGFR非依赖性耐药机制的驱动，患者最终仍会面临疾病进展。
C797X突变（主要是C797S）可能是奥希替尼治疗中最常见的EGFR依赖性耐药机制。该突变发生于EGFR基因内，影响奥希替尼与EGFR的结合。此外，奥希替尼治疗时还存在多种EGFR非依赖性耐药机制，包括组织学转化，例如转化为小细胞肺癌，也较为常见。当患者出现小细胞转化时，需通过耐药活检方可确诊，通常使用铂类-依托泊苷方案进行治疗，但肿瘤缓解持续时间较短，且发生中枢神经系统进展的风险较高。然而，在接受奥希替尼一线或二线治疗的患者中，超过半数的患者耐药机制尚未明确，称之为未识别的耐药[2,3]。
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当患者出现疾病进展时，识别疾病进展的速度与模式极其重要。对于寡进展患者，手术或放疗等局部治疗可能会有所帮助；此类患者通常也会继续接受靶向治疗。而对于更广泛的系统性进展患者，推荐采用铂类化疗联合贝伐单抗和阿替利珠单抗的综合治疗方案，该方案在全球不同区域的使用情况可能存在一定差异。
Sandip Patel教授：Jyoti教授，当患者对奥希替尼耐药，并且没有可靶向突变或没有小细胞肺癌的组织学转化证据时，你的首选药物是什么？在我们临床实践中这是一个很常见的问题。
Jyoti D.Patel教授：确实很常见。针对这类患者倾向于重新使用铂类化疗，我认为这是在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展后的主要方案，包括培美曲塞+卡铂±贝伐珠单抗，以及卡铂/紫杉醇＋贝伐珠单抗。其中，紫杉醇方案用于可能存在肾功能不全的患者，并且可能会联合免疫治疗。如果患者有脑转移病史，通常会继续使用奥希替尼。通常情况下，奥希替尼联合卡铂及培美曲塞耐受性可接受。我经常会在化疗的第二个周期加入奥希替尼，并且现在越来越倾向于从化疗的第一个周期就加入或继续使用奥希替尼。
我们对一线方案比较满意 ，但必须认识到，作为一线治疗失败后的治疗策略，二线化疗的疗效并未达到预期。一项真实世界研究显示，铂类化疗用于EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者时，中位PFS仅为4.7个月[4]。奥希替尼一线治疗的PFS约19个月[2]，这使得患者原本抱有极高的期望与希望。然而，奥希替尼治疗进展后，二线PFS却不足5个月[4]，这无疑是一个令人沮丧的结果。即使在铂类化疗中辅以维持性培美曲塞，其疗效持续时间也往往短于预期。一项真实世界研究显示，进一步联合培美曲塞时中位PFS略有延长，为5.1个月[5]。
Jyoti D.Patel教授：Sandip教授，请您谈一谈针对奥希替尼和铂类化疗治疗失败后的患者，目前有哪些可行的治疗方案？
Sandip Patel教授：针对此类患者，目前尚未形成统一的标准治疗方案。临床试验为这些患者提供了宝贵的治疗机会，不仅能为其带来更佳的治疗效果，同时也有助于推动其他患者的治疗进步。
挽救性疗法，例如多西他赛联合方案，被用作EGFR突变型NSCLC患者的三线治疗方案。REVEL研究显示，与单独使用多西他赛相比，雷莫西尤单抗联合多西他赛的中位OS从9.1个月延长至10.5个月，中位PFS从3个月延长至4.5个月；联合组的客观缓解率（ORR）达23%，而多西他赛组单药组仅14%。然而，联合用药组在治疗期间发生3级不良事件（TEAEs）的比例也更高，分别为79%和71%[6]。另一种常用的方案是贝伐珠单抗联合紫杉醇。III期研究证实了该联合方案的ORR显著优于多西他赛，但并未改善中位OS[7]。此外，鉴于多数患者在接受三线治疗时体能状态已有所下降，在真实世界的临床实践中，通常会采用多西他赛和紫杉醇的每周治疗方案，以提高患者的耐受性。
然而，多年来针对这些患者的治疗，并未出现有临床意义的生存结局的改善。我认为临床试验，特别是抗体偶联药物（ADC）的临床试验，可能更适用于这类患者。如果有条件的话，针对继发性耐药的生物标志物靶向疗法也是一个可探索的选项。
Jyoti D.Patel教授：Sandip教授，关于EGFR依赖性耐药患者，除了MET抑制剂和其他可靶向致癌驱动因素之外，还有哪些治疗方案能够覆盖更广泛的患者群体？
Sandip Patel教授：尽管有众多患者对奥希替尼产生耐药性，但目前关于大部分耐药机制仍不明确。并且多数患者发生了现有靶向治疗方案无法应对的基因突变。目前，临床试验正在积极为这类患者探寻新的治疗手段。
HER3在EGFR突变NSCLC中广泛表达，并且被认为是EGFR-TKI的耐药机制之一，是EGFR突变NSCLC治疗领域广受关注的新型靶点。HER3-DXd是以HER3为靶向的ADC药物。I期研究证实，HER3-DXd用于EGFR-TKI及铂类化疗经治的EGFR突变NSCLC患者的ORR为39%，中位PFS超过8个月[8]。值得注意的是，HER3-DXd的抗肿瘤活性在不同HER3膜表达水平中均能观察到，这表明HER3的IHC结果并不能预测哪些患者是HER3-DXd的获益优势人群，可能也提示HER3-DXd能够克服EGFR-TKI的多种耐药[9]。对于它的安全性，在研究中约2/3的患者发生≥3级TEAEs，最常见的是血小板减少，安全性可管可控。
Sandip Patel教授：Jyoti教授，您对于如何实施个性化和优化治疗决策有何看法？
Jyoti D. Patel 教授：对于这些患者而言，多样化治疗策略是实现治疗成功的最佳机会。尽管所有患者最初均对EGFR-TKI展现出治疗缓解，但在奥希替尼治疗后都会出现疾病进展，并且铂类化疗的疗效不尽如人意，我们致力于探索更为创新、高效且安全的治疗方案。在制定治疗方案时，会关注药物的疗效和中枢神经系统活性，以及患者的耐受性等因素。期待随着更多关键II、III期研究结果的出现，能为EGFR突变NSCLC患者的后续治疗带来新的、更有效的治疗选择，从而优化患者的治疗路径。
范云教授：中西方EGFR-TKI耐药患者需要更多新的疗法
EGFR突变患者接受三代EGFR-TKI治疗后，随着治疗的进行，耐药的出现不可避免，对于中西方都是一个挑战。从播客中两位教授的讨论可以看出一些共性的问题：三代EGFR-TKI耐药机制更加多样，将近一半的患者未发现耐药机制；同时，考虑到组织再活检和组织中完整遗传特征的可行性、液体活检的技术限制以及耐药机制的潜在异质性，基于分子特征的个性化治疗方法虽然至关重要，但在临床实践中仍面临诸多挑战。三代EGFR-TKI耐药后，根据耐药机制研发后续靶向治疗药物进展较慢。从目前临床试验进展来看，疗效还需提高。如针对C797S耐药位点研发的BLU-945，在SYMPHONY研究中结果显示，BLU-945作为单一疗法或联合奥希替尼在奥希替尼耐药及EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性需要进一步提升[10]。而针对非EGFR依赖耐药机制通路如cMET扩增或高表达人群，临床III期研究尚在进行中，还未有MET抑制剂获批用于该人群的治疗，也期待III期研究的结果。三代EGFR-TKI耐药后，患者主要可选方案仍是化疗为基础的方案，这一点中外有差别。IMpower150的模式在中国未获批，获批的是机制类似的方案，包括：
尽管针对三代EGFR-TKI经治NSCLC患者的治疗研究取得了一定的疗效改善，治疗模式的多样化却带来了毒副反应叠加的问题，如在接受抗肿瘤血管生成治疗后常见的高血压、蛋白尿和手足综合症等，其中四药联合方案的3级及以上不良事件发生率高达56%[11]。此外，联合治疗方案的适用范围有限及每次用药时间长，许多耐药患者仍面临治疗选择不足的问题，凸显了继续探索新治疗策略的必要性。
新兴靶点HER3在NSCLC的发生率高达83%，而在EGFR-TKI耐药后HER3表达显著升高，并且细胞实验发现抗HER3单抗可延缓奥希替尼耐药的发生[13-15]。因此，HER3成为EGFR突变晚期NSCLC一个极具潜力的分子靶标。HER3-DXd是全球首个靶向HER3的ADC药物，既往I期研究已经证实其在三代EGFR-TKI及含铂化疗经治的EGFR突变NSCLC患者的安全性与疗效。II期HERTHENA-Lung01研究显示，HER3-DXd能为患者带来持久且具有临床意义的疗效，在三代EGFR-TKI经治人群中，BICR评估的ORR为29.2%，中位DOR为6.4个月；中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月[16,17]。2024年9月17日，EGFR-TKI第一三共和默沙东公布HER3-DXd的III期HERTHENA-Lung02研究达到主要终点PFS，在接受过治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中，HER3-DXd相比铂类联合培美曲塞诱导化疗和培美曲塞维持化疗取得了有统计学差异及临床意义的PFS改善。安全性特征与既往肺癌临床试验中观察到的一致，未发现新的安全信号[18]。期待该研究数据的进一步公布。
三代EGFR-TKI耐药机制复杂，如何为这部分患者提供更精准的治疗，以进一步提高我国肺癌患者的5年整体生存率，是目前亟待解决的攻克的难题。基于HER3在EGFR驱动肿瘤中的关键作用，HER3-DXd从基础研发走向临床，是EGFR突变NSCLC治疗领域的重大突破，同时也开启了三代EGFR-TKI耐药NSCLC治疗新的篇章。期待其更多研究成果的公布，为更多患者带来获益，为临床提供新的治疗策略。
参考文献：
[1]Patel S, Patel JD. Current and Emerging Treatment Options for Patients with Metastatic EGFR-Mutated Non-small Cell Lung Cancer After Progression on Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy: A Podcast Discussion. Adv Ther. 2023 Dec;40(12):5579-5590.[2]Schoenfeld AJ, Chan JM, Kubota D, et al. Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib in EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jun 1;26(11):2654-2663.[3]Chmielecki J, Mok T, Wu YL, et al. Analysis of acquired resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer from the AURA3 trial. Nat Commun. 2023 Feb 27;14(1):1071.[4]Divan HA, Bittoni MA, Krishna A, et al. Real-world treatment patterns and outcomes of patients with metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer after progression on standard-of-care therapy in the United States. Lung Cancer. 2023 May;179:107177.[5]Han B, Yang L, Wang X, et al. Efficacy of pemetrexed-based regimens in advanced non-small cell lung cancer patients with activating epidermal growth factor receptor mutations after tyrosine kinase inhibitor failure: a systematic review. Onco Targets Ther. 2018 Apr 12;11:2121-2129.[6]Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet. 2014 Aug 23;384(9944):665-73.[7]Cortot AB, Audigier-Valette C, Molinier O, et al. Weekly paclitaxel plus bevacizumab versus docetaxel as second- or third-line treatment in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: Results of the IFCT-1103 ULTIMATE study. Eur J Cancer. 2020 May;131:27-36.[8]Jänne PA, Baik C, Su WC, et al. Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor-Resistant, EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):74-89.[9]Yonesaka K, Tanizaki J, Maenishi O, et al. HER3 Augmentation via Blockade of EGFR/AKT Signaling Enhances Anticancer Activity of HER3-Targeting Patritumab Deruxtecan in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2022 Jan 15;28(2):390-403.[10]Elamin Y, Nagasaka M, Shum I, et al. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in previously treated patients with advanced EGFR-mutant NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. 2023 ASCO. Abstract 9011.[11]Lu S, Wu L, Jian H et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, Phase III trial. Lancet Respir. Med. 11(7), 624–636 (2023).[12]Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Aug 20;332(7):561-570.[13]Scharpenseel H, Hanssen A, Loges S, et al. EGFR and HER3 expression in circulating tumor cells and tumor tissue from non-small cell lung cancer patients. Sci Rep. 2019 May 15;9(1):7406.[14]Yonesaka K, Tanizaki J, Maenishi O, et al. HER3 Augmentation via Blockade of EGFR/AKT Signaling Enhances Anticancer Activity of HER3-Targeting Patritumab Deruxtecan in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2022 Jan 15;28(2):390-403.[15]Romaniello D, Marrocco I, Belugali Nataraj N, et al. Targeting HER3, a Catalytically Defective Receptor Tyrosine Kinase, Prevents Resistance of Lung Cancer to a Third-Generation EGFR Kinase Inhibitor. Cancers (Basel). 2020 Aug 24;12(9):2394.[16]Yu HA, Goto Y, Hayashi H, et al. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01. 2023 WCLC abstract OA05.03[17]Yu HA, Goto Y, Hayashi H, et al. HERTHENA-Lung01, a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy. J Clin Oncol. 2023 Dec 10;41(35):5363-5375.[18]https://www.merck.com/news/patritumab-deruxtecan-demonstrated-statistically-significant-improvement-in-progression-free-survival-versus-doublet-chemotherapy-in-patients-with-locally-advanced-or-metastatic-egfr-mutated-non-small/
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