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近年来，随着精准诊疗理念的快速发展、靶向药物不断推陈出新，EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗选择。但这类药物的耐药仍是难以避免的临床与科学难题，尤其以第三代 EGFR-TKI 治疗耐药最被临床所关注。如何克服第三代EGFR-TKI耐药，进一步改善EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的生存及生活质量也成了当前的热点话题[1]。
应对第三代EGFR-TKI耐药，NCCN指南怎么说？美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2024V11）[3]指出，当EGFR突变NSCLC患者在接受第三代EGFR-TKI（包括奥希替尼或amivantamab-vmjw+拉泽替尼）期间发生进展时，应根据患者是否有症状、伴症状性脑进展或为症状性全身性孤立/多发病灶进展，采用不同治疗方案。
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图1.NCCN指南对于第三代EGFR-TKI治疗进展后推荐针对不同耐药机制的患者，还可以参考现有的临床数据，调整其他不同的治疗方案。由于肿瘤的异质性，部分患者在使用第三代EGFR-TKI治疗出现进展后，仍有可能对第一代和第二代EGFR-TKI敏感。出现T790M/C797S顺式构象突变时，布格替尼联合西妥昔单抗治疗的客观缓解率（ORR）可达60％。出现C797S单突变的患者，可以换用第一代或第二代EGFR-TKI[1]。此外，在临床研究中，多种第四代EGFR-TKI均显示可以克服第三代药物的靶内耐药。其中，第四代EGFR-TKI EAI045与西妥昔单抗联合方案、JBJ-04-125-02单药方案均可抑制L858R/ T790M/ C797S三重突变型肺癌。临床前研究中，BLU-945能抑制三连EGFR突变亚型（L858R/T790M/C797S以及19del/T790M/C797S）。BLU-701对常见突变和C797X耐药突变有效[1]。当EGFR下游或旁路信号通路异常激活时，癌细胞不再依赖EGFR通路，导致EGFR-TKI对特异性靶点EGFR的抑制失去抗肿瘤细胞增殖作用。在NSCLC中，MET扩增、KRAS突变、BRAF突变等下游或旁路信号通路的异常激活较为常见[3]。因此，对于耐药后出现可靶向分子耐药机制的患者，可考虑应用针对耐药机制的靶向治疗方案[1]。
免疫抑制分子程序性死亡受体配体1（PD-L1）与程序性死亡受体1（PD-1）结合可抑制T细胞的免疫杀伤功能，肿瘤细胞能够激活PD-1/PD-L1信号通路实现免疫逃逸。近年来，靶向阻断PD-1/PD-L1信号通路的免疫疗法在肿瘤治疗中得到了广泛应用。部分临床研究初步证实，免疫检查点抑制剂（ICIs）与化疗和/或抗血管生成治疗对于EGFR-TKI治疗后耐药患者有效[1]。Ⅲ期试验ORIENT-31研究中评估了抗PD-1单抗信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物与含铂双药化疗治疗EGFR突变NSCLC耐药患者的有效性与安全性，研究中约36％患者既往曾接受过EGFR-TKI治疗。中期结果显示，信迪利单抗联合方案能显著延长患者中位无进展mPFS[4]。
当前，NSCLC的治疗已全面进入精准靶向时代，第三代EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC患者的首选一线治疗药物，也是既往接受过EGFR-TKI治疗且进展为T790M阳性NSCLC患者的标准二线治疗药物。作为NSCLC患者的有效治疗方案，三代EGFR-TKI能带来高应答率和持久的疾病控制。然而，NSCLC患者仍不可避免会发生耐药。了解第三代EGFR-TKI的耐药机制和可用治疗选择有望为接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者制定出最佳的临床管理方案[1]。目前随着临床上对于三代EGFR-TKI耐药生物学机制更深入的认识和理解，以及越来越多的临床研究针对三代EGFR-TKI耐药后治疗策略进行了探索，为三代EGFR-TKI耐药后提供了更多的治疗方案选择，期待未来有更多关于耐药机制的深入探索，以及循证医学证据等级更高的临床试验数据公布，不断探索出更多能够克服第三代EGFR-TKI耐药的新方案，为临床在该类患者的管理中提供更多参考和指导[1]。
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参考文献：
[1]李咏生,孙建国,李梦侠.第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2023,16(02):145-155.[2]朱自芳,孙龙华,李晓蕾,等. 非小细胞肺癌中奥希替尼耐药机制及应对策略的研究进展[J]. 肿瘤研究与临床,2023,35(09)：717-720.[3]NCCN NSCLC guideline 2024 v11[4]Lu S, Wu L, Jian H,et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Sep;23(9):1167-1179.
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