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PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路是乳腺癌中最常被激活的通路之一。在约50%的雌激素受体（ER）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌中，PAM信号通路由于基因改变而持续激活，与内分泌和CDK4/6抑制剂治疗耐药密切相关。目前，乳腺癌中针对PAM信号通路的各种抑制剂均有药物成功进入临床实践，此外，更多新型PAM通路抑制剂的临床研究也正在开展中。2024年《Lancet Oncology》杂志发表的一篇综述文章针对PAM信号通路进行解读以及未来的探索方向等问题进行了全面总结[1]。医学界肿瘤频道特邀蚌埠医科大学第一附属医院金功圣教授对该综述的核心内容进行解读，以供临床参考。
PAM信号通路是细胞正常生长、增殖、代谢和存活的关键调节因子。PI3K、AKT和mTOR是该通路的主要信号节点。在活性方面，PI3K与AKT的相关性相比mTOR更为紧密，而mTOR除了PI3K-AKT途径之外，还可以受到多种信号通路的调节。PI3Ks位于PAM信号通路的上游，是一组多样化脂质激酶，包括I、II和III三种亚型。其中，I型PI3Ks是乳腺癌常见的PI3K信号传导因子，通过RTKs、G蛋白偶联受体和活化的RAS被激活。I型PI3Ks的两个同源催化亚基p110α（由PIK3CA编码）和p110β（由PIK3CB编码）在乳腺癌中广泛表达，而其他p110亚基（p110γ和p110δ）仅在其他细胞类型中表达。AKT位于PAM通路的核心位置，是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，包括AKT1、AKT2和AKT3三种亚型，可调节100多种底物的功能，包括MDM2、GSK3β和叉头框转录因子家族。mTOR位于PAM信号通路的下游，是一种非典型丝氨酸-苏氨酸激酶，在结构和功能上存在两种不同的复合物，mTORC1与raptor和PRAS40复合物，以及mTORC2与rictor、mSIN1和protor.1/2复合物。在乳腺癌中，mTOR信号一般指mTORC1。PI3K-AKT和mTORC1在细胞中发挥着不同作用，如PI3K和AKT的激活可促进葡萄糖代谢，而mTORC1可控制帽依赖性翻译，并在正常T细胞稳态中发挥作用。在激活状态下，PI3K催化PIP2磷酸化为PIP3，进而促进AKT和PDK1的募集和激活[2]。活化的PIP3与AKT结合，促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Thr308位点；AKT还需经mTORC2对Ser473位点磷酸化导致其完全活化[3,4]。AKT通过磷酸化TSC1和TSC2，抑制其功能，从而减少它们对RHEB的抑制作用，增加RHEB的活性，从而激活mTORC1[5]。PTEN作为PI3K信号传导的主要负调控因子，通过将PIP3去磷酸化为PIP2，实现PI3K/PIP3信号传导的阻断。PI3K还可通过SGK3独立于AKT发出信号，促进下游信号传导，但这一特定途径与乳腺癌的相关性尚不确定。
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PAM信号通路可由PIK3CA突变、PTEN功能缺失突变/同源缺失，以及AKT1激活突变等导致异常激活，从而影响乳腺癌的发生发展。尤其对于CDK4/6抑制剂经治患者，PAM信号通路的关键分子突变是其耐药原因。值得强调的是，PAM信号通路的激活也可以不依赖于基因突变而发生。ER阳性乳腺癌上调PI3K-AKT和mTOR信号是雌激素剥夺获得性耐药的一个关键机制；PI3K信号也可以通过HER2的扩增和过度表达而被强烈激活[6,7]。PAM信号通路与ER通路之间存在交互作用（Crosstalk），在ER阳性乳腺癌中，PI3K的抑制会导致ER信号上调，并增加ER依赖性。另外，在乳腺癌中基本没有观察到mTOR的突变。mTORC1通过上游PI3K-AKT信号、MAPK信号和其他激活因子的作用被激活，并作为内分泌耐药的机制。mTOR信号在内分泌耐药的激活程度及其依赖于AKT激活的程度均不明确。
尽管针对PAM通路的相关研究已取得一系列成果，但探索仍在继续：例如Inavolisib作为一种α选择性PI3K特异性抑制剂，通过促进突变型p110α的降解，可能限制了反馈上调RTKs的后果。在INAVO120的III期临床试验中，Inavolisib创新的三联疗法显著提高了ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的中位PFS，但其口腔炎的发生率较高。此外，新的突变特异性抑制剂如LOXO-783和RLY-2608正在开发中，这些药物针对特定的PI3Kα突变体，旨在提高治疗效果的同时减少对非肿瘤组织的毒性。同时，为了克服PI3K-AKT和mTOR通路中的反馈回路，研究者正在开发能够同时抑制PI3K和mTOR的双重抑制剂，如Gedatolisib，以增强疗效。
PAM信号通路的异常激活是导致乳腺癌发生发展的重要机制之一。PIK3CA/AKT1/PTEN突变是引起PAM信号通路异常激活的关键驱动因素。AKT作为PAM信号通路的关键节点，AKT抑制剂能够更有效地阻断PAM通路，广泛覆盖PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群。随着临床对PAM通路的研究不断深入，以及PAM通路抑制剂在临床实践中的广泛应用，相信PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测将在临床实践中得到更广泛的普及和推广。未来的研究需要进一步探索通路改变与预后之间的关系，并优化这些靶向药物的临床应用策略，从而进一步助力乳腺癌精准、个体化的治疗发展，进而造福更多患者。
金功圣 教授
- 中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员围手术期学组委员
- 安徽省抗癌协会肿瘤微创整形与修复重建专业委员常务委员
参考文献：
[1]Browne IM, André F, Chandarlapaty S, Carey LA, Turner NC. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.[2]Maehama T, Dixon JE. The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. J Biol Chem 1998; 273: 13375–78.[3]Conus NM, Hannan KM, Cristiano BE, Hemmings BA, Pearson RB. Direct identification of tyrosine 474 as a regulatory phosphorylation site for the Akt protein kinase. J Biol Chem 2002; 277: 38021–28.[4]Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex. Science2005; 307: 1098–101.[5]Huang J, Manning BD. A complex interplay between Akt, TSC2 and the two mTOR complexes. Biochem Soc Trans 2009; 37: 217–22.[6]Miller TW, Hennessy BT, González-Angulo AM, et al. Hyperactivation of hosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J Clin Invest 2010; 120: 2406–13.[7]Ruiz-Saenz A, Dreyer C, Campbell MR, Steri V, Gulizia N, Moasser MM. HER2 amplification in tumors activates PI3K/Akt signaling independent of HER3. Cancer Res 2018; 78: 3645–58.
审批编号：CN-147168 有效期至：2025-11-12
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