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真实世界中，NSCLC患者是如何接受ALK基因检测的？
间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个重要临床亚型[1]，国际、多中心、开放标签、III 期临床研究CROWN研究证实，以洛拉替尼为代表的ALK-TKI治疗伴ALK基因融合的晚期NSCLC患者显示出临床获益：相较克唑替尼（9.1个月），洛拉替尼（NR）改善患者的无进展生存期（PFS），疾病进展或死亡风险下降81%（HR = 0.19）；同时值得注意的是，洛拉替尼组高达60%的5 年 PFS 率高于克唑替尼组的8%，为ALK阳性NSCLC的一线治疗带来了新的优选方案[2]。肺癌患者接受基因检测是接受ALK-TKI治疗的先决条件，《中国非小细胞肺癌 ALK 检测临床实践专家共识》明确指出，所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）患者均需进行ALK检测。经活检组织病理学诊断为非腺癌的晚期NSCLC患者推荐进行ALK检测；进而接受ALK-TKI治疗[1]。选择准确、快速、恰当的ALK检测方法，筛选出适用ALK-TKI的目标人群具有重要临床意义。大量的比对研究已经证实了各检测平台间存在较高的符合率，但检测实践过程中仍存在较多问题，如各检测平台结果不一致病例的处理，ALK检测结果判读中不典型病例的解决路径推荐等。理论上讲，针对不同检测人群、检测标本，选择恰当的检测方法，并制定、优化及遵守规范化检测流程才能获得准确的检测结果，使患者得到最大程度的获益；但当前尚不清楚真实世界中ALK基因的检测情况，仍需进一步明确。不久前结束的2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布了一项临床研究，探索了真实世界中ALK基因检测的情况，为临床带来宝贵参考[3]。本文特对该研究结果进行解读，以飨读者。
早期NSCLC的ALK检测模式：一项真实世界证据研究[3]
晚期NSCLC患者应进行全面的生物标志物检测，但当前NSCLC的生物标志物检测实践并不一致。伴随着早期疾病（eNSCLC）患者的新临床数据和治疗方案不断出现，已知可检测的肺驱动突变（LDM）和相应的检测环境正在发生改变。本研究评估了目前Ⅰ-Ⅲa期eNSCLC患者的ALK检测率，并确定eNSCLC患者及时接受ALK检测的相关因素。
该研究回顾性分析了2018年至2023年间诊断为切除的l- lla期NSCLC的患者，这些患者在初始诊断前缺少ALK检测结果，使用扩展全国（美国）识别Flatiron Health电子健康记录（EHR）衍生数据库。Flatiron Health数据库是一个纵向数据库，包括从大约280个美国癌症诊所（=800个护理点）整合的去识别化的患者级结构化和非结构化数据，使用自然语言处理与机器学习和人工抽象来提取患者特征。
为了确保只分析早期生物标志物状态确定的患者，研究者将样本限制为在晚期诊断日期前≥90天进行ALK检测的患者（如果没有发生晚期诊断，则任何时间）。将索引日期定义为初诊日期；患者从索引日期随访至aNSCLC诊断日期前90天，或直到死亡（如果没有aNSCLC日期，则随访失败）。
主要终点是在初始诊断后90天内进行ALK检测（通过任何方式）。本研究还探讨了患者是否在初始诊断后>90天（但在aNSCLC诊断前至少90天）接受ALK检测。采用Kruskal-Wallis秩和检验和Pearson’s x2检验分析两组患者特征的差异。采用多变量logistic回归评估患者特征与初次诊断后90天内ALK检测可能性之间的关系。采用链式多重归因法对性别、种族、地理区域、社会经济地位（SES）指数、实践类型和吸烟状况的缺失值进行归因。
共有24,076例可切除I-IIIA期NSCLC患者符合本研究的所有入组标准（图1）。
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在入组的患者中，7396例（31%）在初次诊断后90天内进行了检测，16680例（69%）未进行检测（表1）。3359例（14%）患者在肺癌手术前接受检测，2253例（9%）患者在诊断后>90天接受检测。![]()
通过选择人口学特征和临床特征对初诊90天内接受ALK检测进行多变量分析。如果患者在最近几年（2021-2023年vs 2018年）确诊、无吸烟史、SES较高（指数4-5）、在社区环境中接受治疗、有医疗补助（vs商业）保险或疾病更晚期（II-IIIA期），则患者更有可能（所有P＜0.05）在90天内接受ALK检测。
黑种人和白种人患者在90天内接受ALK检测的可能性没有显著性差异，但其他种族（包括西班牙裔/拉丁裔）的患者接受ALK检测的可能性更高（P = 0.024）。在初次诊断后90天内接受ALK检测的可能性较低的患者（P < 0.05）包括：居住在东北部或西部地区的患者（vs .中西部）、有鳞状组织的患者或有医疗保险（vs .商业）的患者。
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图2.初步诊断90天内接受ALK检测的森林图（根据不同患者特征）总体而言，在所有分期中，初始诊断90天内的ALK检测率随着时间的推移而增加，在II期和IIIA期NSCLC患者中增加更为明显；在诊断为aNSCLC之前的任何时间，ALK检测率也观察到类似的趋势（图3）。![]()
图3.（A）初始诊断90天内进行ALK检测的患者百分比和（B）晚期aNSCLC诊断前90天内任何时间进行ALK检测的患者百分比（按诊断阶段和诊断年份分层）
在这项回顾性研究中，大多数可切除的I-IIIA期NSCLC患者未接受前期ALK检测。然而，ALK检测率在研究期间持续增加，并可能随着ALK-TKI的获批而进一步增加。较低SES、吸烟史或I期NSCLC患者在初始诊断后90天内接受ALK检测的可能性分别低于较高SES、无吸烟史或II-IIIA期疾病的患者。此外，对患者、决策者等进行教育有助于预防或尽量减少ALK检测和结局的差异。
参考文献：
[1].中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识.《中华病理学杂志》, 2019,48(12) : 913-920.[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409[3].Ticiana Leal,et al. 2024 ASCO. Abstract#8074
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