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较晚开启 ALK-TKI 治疗会影响ALK阳性NSCLC的治疗效果吗？
非小细胞肺癌（NSCLC）患者间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变率为3%~7%。与表皮生长因子受体（EGFR）阳性 NSCLC 患者相比，ALK突变 NSCLC 患者更易获得长期生存，因此，ALK突变被称为“钻石突变”。近年来，ALK阳性晚期 NSCLC 的治疗不断迎来新的进展，在全球范围内，ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物蓬勃发展，相关临床研究广泛开展,目前已经有三代药物问世。中国已获批的一代ALK-TKI药物为克唑替尼，二代ALK-TKI药物为阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼、伊鲁阿克、依奉阿克，三代ALK-TKI药物为洛拉替尼[1]。
国际、多中心、开放标签、III 期临床研究CROWN研究证实，相较克唑替尼（9.1个月），洛拉替尼（NR）改善患者的PFS（HR = 0.19），5 年 PFS 率高达60%，高于克唑替尼组的8%。凭借CROWN研究中高达60%的5年无进展生存（PFS）率结果，三代ALK-TKI洛拉替尼刷新了晚期ALK阳性NSCLC一线治疗的数据，为ALK 阳性 NSCLC 患者带来了治疗新选与优选[2]。因此，NSCLC患者尽早进行基因检测以确定ALK融合阳性，进而尽快接受ALK-TKI治疗对于改善患者预后至关重要。但当前临床上尚不清楚开始 ALK-TKI 治疗时机对于疗效的影响，仍需进一步探索。
值得关注的是，2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布了一项临床研究，探索了开始 ALK-TKI 时机对于疗效的影响情况，为临床带来宝贵参考[6]。本文聚焦ALK基因检测的意义，并对 ASCO 大会上的这项研究结果进行解读，以飨读者。
精准治疗应以检测先行，基因检测为ALK阳性NSCLC靶向治疗奠定基础伴有ALK基因融合的不可手术晚期NSCLC患者接受 ALK-TKI 治疗，客观缓解率（ORR）和PFS优于含铂化疗，并改善患者的生活质量。反之，ALK基因融合阴性患者并不能从ALK-TKI治疗中获益。因此，选择准确、快速、恰当的ALK检测方法，筛选出适用ALK抑制剂的目标人群具有重要临床意义[3]。
《中国非小细胞肺癌 ALK 检测临床实践专家共识》明确指出，所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）患者均需进行ALK检测。经活检组织病理学诊断为非腺癌的晚期NSCLC患者推荐进行ALK检测[3]。ALK基因易位导致ALK融合基因的表达，因此，可通过多种手段进行ALK基因融合检测，包括：在DNA水平上检测ALK基因易位的荧光原位杂交（FISH）；检测ALK融合mRNA的即时荧光定量聚合酶链反应（PCR）；检测ALK融合蛋白表达的免疫组织化学（IHC）；检测DNA水平上的易位序列或mRNA水平上的融合序列的二代测序（NGS）技术[3]。《中国非小细胞肺癌 ALK 检测临床实践专家共识》强调，应优先应用Ventana-D5F3 IHC进行ALK检测。ALK Ventana-D5F3 IHC快速、经济、操作简单，且具有较高的灵敏度（100%）及特异度（98%）。当和其他基因（如EGFR、ROS1等）一起检测时，可以联合FISH和RT-PCR，或进行RT-PCR或NGS多基因检测。当怀疑检测标本有质量问题时，优先应用FISH检测[3]。对于确诊为ALK阳性NSCLC的晚期肺癌患者，国内外指南均推荐接受ALK-TKI一线治疗[4,5]。但当前尚不清楚开启ALK-TKI靶向治疗时机对治疗结局的影响，如：如果不能在治疗一开始就使用靶向药物，可能对患者有什么影响？如果延迟了靶向药物治疗，是否对生存获益不利？令人欣慰的是，2024年ASCO大会上发表了一项题为“Timeliness of EGFR/ALK inhibitor treatment and survival in lung cancer: A population-based analysis”的研究，为回答上述问题带来新的见解。
肺癌中EGFR/ALK抑制剂治疗的及时性和生存率：一项基于人群的分析[6]
尽管 EGFR-TKI 或 ALK-TKI）已成为 EGFR 突变阳性或 ALK 阳性晚期转移性NSCLC 的标准一线治疗方案，但由于基因检测问题或治疗成本等障碍，患者接受靶向治疗的时间必须延迟。既往一项研究表明，延迟靶向治疗（35 天内）的生存结局与提前进行靶向治疗相当。本研究利用 Flatiron Health 数据库来评估在不同时间点开始靶向治疗的生存获益。
该研究纳入在 2018年 5月至 2023 年 5 月期间，诊断时开始首选靶向治疗（PTT）的 IV 期NSCLC患者，PTT定义为奥希替尼、洛拉替尼、阿来替尼或布格替尼。主要结局为开始PTT的时间，次要终点为总生存期（OS）。研究采用了里程碑式分析和时变协变量。
入组该研究的3250例患者中，EGFR突变率为81%，ALK重排率为19%。开始PTT的中位时间为49天。年龄大以及存在吸烟史是延迟开始PTT的预测因子。表1. 研究人群的基线特征
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提前1个月开始PTT，显示出生存获益。PTT的起始时间迟至12个月（而不是12个月后），仍可获得总体生存获益。因此，尽早开始PTT将为ALK阳性NSCLC患者群体带来最大化的临床获益。早期开始PTT、年龄 < 65岁、女性、ALK阳性和ECOG PS 0-1是较优OS的独立预测因子。
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对于ALK阳性或EGFR突变的晚期NSCLC，尽早开始靶向治疗将最好地提高总生存率。为了提高EGFR / ALK抑制剂治疗的及时性，建议进行通用基因组检测（不考虑年龄或吸烟史）。在已经接受全身治疗的患者中，有必要进行进一步的基因检测以明确EGFR / ALK状态。
参考文献：
[1].张力, 杨云鹏, 中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会, 等.中华肿瘤杂志, 2022, 44(4):297-306.[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409[3].中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识.《中华病理学杂志》, 2019,48(12) : 913-920.[4].NCCN非小细胞肺癌指南（2024. V9）[6].Tawee Tanvetyanon,et al. 2024 ASCO. Abstract#11148
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