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COMPASSION-16试验双终点阳性登刊柳叶刀！吴小华教授解读宫颈癌免疫新方案

学术   2024-11-13 20:13   湖南  
*仅供医学专业人士阅读参考

宫颈癌全新免疫治疗方案破茧而出！


整理：Cassie


宫颈癌作为全球女性常见的恶性肿瘤，其晚期5年生存率仅约17.0%。随着对宫颈癌免疫治疗的深入研究，二线宫颈癌已经获批多种免疫治疗药物，尤其是PD-1阳性人群，已有多个药物获批，而PD-L1阴性人群中，常规的免疫治疗药物则疗效有限。卡度尼利单抗作为PD-1/CTLA-4双特异性抗体肿瘤免疫治疗新药，以其良好的疗效和安全性，在临床试验中脱颖而出，且在PD-L1阴性的人群也有很好的疗效，被NMPA批准用于全人群的含铂化疗失败的复发转移宫颈癌。一线治疗中，目前仅有帕博利珠单抗基于KEYNOTE-826研究在美国获批，但仅批准用于PD-L1阳性人群，限制了免疫治疗在更广泛患者群体中应用。此外，既往研究大多聚焦于白人和高收入地区的患者，对于亚洲人群的数据相对匮乏。因此针对亚洲人群的宫颈癌免疫治疗研究显得尤为重要。


日前，由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头的III期COMPASSION-16/AK104-303研究取得突破性成果，成功达到了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双终点阳性结果，该研究结果在2024年国际妇科癌症学会全球会议（IGCS 2024）上作为首项口头报告重磅发布，荣获今年Globe Impact Abstract奖，并同步发表在国际知名医学期刊THE LANCET（IF：98.4）。该研究表明卡度尼利单抗单抗+含铂化疗±贝伐珠单抗显著延长了持续、复发或转移性宫颈癌患者的PFS和OS，为患者提供了新的治疗选择和希望。医学界有幸邀请到研究的第一作者、通讯作者吴小华教授做客“研究者说”专栏，深入解读研究背后的故事。


图1：研究首页截图


COMPASSION-16：

中国宫颈癌III期临床试验新探索


COMPASSION-16研究是一项在中国59家临床研究中心展开的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期临床试验。该研究纳入445名、18-75岁女性患者，患有未经治疗的持续、复发或转移性宫颈癌。患者被随机分配至卡度尼利单抗（10mg/kg）组或对照组，两组均接受含铂化疗±贝伐珠单抗，其中卡度尼利单抗组中CPS＜1的患者占比27.9%，对照组占比24.2%。


吴小华教授对此创新治疗方案进行了解读：“我们遵循了III期研究的经典设计，即标准治疗联合目标药物与标准治疗的对照。鉴于既往一线宫颈癌的标准治疗为含铂化疗±贝伐珠单抗，故采用了这一成熟方案。结果显示，COMPASSION-16研究中CPS＜1的患者比例较之前的KEYNOTE-826研究有显著增加，这凸显了在中国独立开展III期研究的重要性。该研究未将CPS评分作为入组条件，而是在入组后统一检测，以反映中国宫颈癌患者的真实疾病特征，如鳞癌比例较高、CPS＜1比例较高等。因此，COMPASSION-16研究的疗效和安全性数据对于指导国内患者的治疗具有极高的参考价值和指导意义。”


治疗方案为每3周给药一次，共6个周期，之后每3周进行一次维持治疗，直至疾病进展、不能耐受的毒性或治疗时间达2年。分层因素包括是否使用贝伐珠单抗和是否接受过既往同步放化疗。双重主要终点是PFS和OS。


吴小华教授对此方案调整进行了说明：“既往指南推荐持续化疗直至患者无法耐受，结合临床实践并经过国内研究者、申办方充分讨论后，COMPASSION-16研究将化疗周期改为最多6周期，这一调整与KEYNOTE-826研究的第二版方案不谋而合。这一改变显著提升了患者的耐受性，降低了治疗毒性。”


图2 COMPASSION-16研究设计


PFS和OS均阳！

卡度尼利单抗一线治疗改善宫颈癌患者预后


PFS期中分析的数据显示（截至2023年9月4日），中位随访时间为17.9个月（IQR：15.9–20.2）。与对照组相比，卡度尼利单抗组显著延长了PFS（中位PFS：12.7个月vs 8.1个月；HR：0.62；p<0.0001；图3）。


OS期中分析的数据显示（截至2024年4月30日），中位随访时间为25.6个月（IQR：23.6–28.0）。与对照组相比，卡度尼利单抗组显著延长了OS（未达到vs 22.8个月，HR：0.64，p=0.0011；图4）。卡度尼利单抗组和对照组的24个月OS分别为62.2%（55.2–68.5）和48.4%（41.1–55.4）。这意味着卡度尼利单抗方案在PFS和OS上均取得显著优势。


吴小华教授对此激动不已：“国内免疫治疗药物的研发已进入白热化阶段，当前正在进行的一线宫颈癌III期研究尚有7项，且不乏新靶点药物的探索。COMPASSION-16试验是国内首个报告了PFS和OS阳性数据的研究，在宫颈癌治疗领域无疑是里程碑式的进展。”


图3 ITT人群PFS结果


图4 ITT人群OS结果


卡度尼利单抗疗效不受PD-L1表达及贝伐珠单抗使用影响


亚组分析显示，与对照组相比，接受卡度尼利单抗治疗的患者在PFS和OS获益更大（图5）。



  • 对于PD-L1 CPS≥1的患者，中位PFS：13.5个月vs 8.3个月，HR：0.62。中位OS：未达到vs 22.7个月，HR：0.69。


  • 对于PD-L1 CPS＜1的患者，中位PFS：12.0个月vs 8.2个月，HR：0.73。中位OS：未达到vs 25.3个月，HR：0.77。


  • 对于对于既往接受过贝伐珠单抗的患者，中位PFS：15.1个月vs 11.5个月，HR：0.81。中位OS均未达到，HR：0.84。


  • 对于未使用贝伐珠单抗的患者，中位PFS：11.7个月vs 6.9个月，HR：0.46。中位OS：28.2个月vs 15.1个月，HR：0.50。



卡度尼利单抗方案在宫颈癌全人群中均展现出显著获益，且其疗效不受PD-L1表达状态及是否联合贝伐珠单抗的影响。


吴小华教授指出：“尽管先前有多项II期在包括宫颈癌在内的多种肿瘤中证实了抗PD-1和抗CTLA-4双靶点药物联用能增强疗效，但安全性风险和药物叠加导致的依从性下降限制了其在宫颈癌III期研究中的进一步应用。卡度尼利单抗作为首个同时针对这两个靶点的创新药物，不仅达到了比单一靶点药物更好的疗效，还展现出了比双靶点药物联用更优的安全性和耐受性。”


图5 ITT人群PFS和OS的亚组分析结果


安全性方面，卡度尼利单抗耐受性良好


在本研究中，观察到的主要不良反应大多与化疗相关，两组间最常见的不良事件，如中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、贫血、呕吐和血小板降低等，在发生率和严重程度上均无明显差异。值得注意的是，卡度尼利单抗组相较于对照组，在免疫相关不良事件（irAE）方面发生率略高，主要涉及甲状腺、肾上腺等内分泌系统毒性以及皮肤毒性等，但大多数事件为1-2级，3级及以上的irAE较为罕见，发生率低于10%。


针对这一发现，吴小华教授强调：“随着免疫治疗在前线应用增多，由于前线治疗患者PFS延长，药物暴露周期增加，临床医生需高度关注远期毒性的管理。鉴于以往妇科肿瘤免疫治疗经验有限，因此，加强指南和药物说明书的学习，提升对远期毒性的管理能力，对患者治疗至关重要。”


开启宫颈癌与妇科肿瘤免疫治疗的新篇章


COMPASSION-16试验作为亚洲地区迄今为止规模最大的宫颈癌一线研究，为晚期宫颈癌患者的治疗策略提供了宝贵的实证依据。回顾该研究从筹备启动至成果取得的全程，吴小华教授分享道：“COMPASSION-16研究的开展正值疫情肆虐之际，得益于研究者、患者、申办方的积极配合与高效管理，共同推动了研究的顺利推进。一项研究的成功，固然离不开优质药物的支撑，但同样重要的是高水平的研究团队、高效的项目管理以及患者的全力配合。”


针对卡度尼利单抗在宫颈癌治疗中展现的卓越疗效，吴小华教授对未来科研方向提出了展望：“COMPASSION-16研究的成功，标志着宫颈癌治疗领域的一大进步。然而，这既是卡度尼利单抗潜力的初步展现，也是妇科肿瘤学研究的崭新起点。以卵巢癌为例，该领域尚缺乏免疫治疗的积极数据，因此探索新的药物组合策略显得尤为重要。目前，我科正积极开展多项卵巢癌II/III期研究，涉及ADC、PD-1抑制剂、小分子靶向药物等多种药物。其中，一项关于卡度尼利单抗联合多种药物治疗铂耐药卵巢癌的研究已正式启动，我们满怀期待，希望这一研究能为卵巢癌患者带来新的治疗曙光。”



专家简介


吴小华教授


  • 复旦大学附属肿瘤医院主任医师、教授、博士生导师

  • 复旦大学附属肿瘤医院 妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队 首席专家

  • 中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会执行主任

  • 中国抗癌协会卵巢癌专委会 主任委员

  • 中国初级卫生保健基金会妇科专委会 主任委员

  • 中国抗癌协会、上海市抗癌协会常务理事

  • 中国临床肿瘤学会 (CSCO)  理事

  • 中国抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委

  • 上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委

  • IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人

  • SGO 教育委员会委员、执行委员

  • 西北大学Feinberg医学院妇产科系 客座教授

  • NCCN 国际审阅专家；Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委














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审核专家：吴小华教授

责任编辑：Sheep


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