不止5年!洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的进展回顾

学术   2024-11-01 19:36   上海  

*仅供医学专业人士阅读参考

一文回顾 CROWN 研究的2024年度进展。


近年来,得益于分子靶向治疗的持续发展,肺癌患者的生存时间不断延长。特别是对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言,第三代ALK-TKI洛拉替尼以其更强的抗肿瘤活性、更广泛的抗ALK突变谱以及更强的血脑屏障穿透力成为这一人群的治疗优选。CROWN研究是一项评估洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC疗效与安全性的III期临床研究。在随访至36.7个月时,洛拉替尼组的中位无进展生存期(PFS)尚未达到,3年PFS率为63.5%[1]。今年,随着CROWN研究5年随访数据的重磅公布,洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗中又取得了哪些新的进展?本文将带您一一回顾。

2024 ASCO

5年数据惊艳亮相,中位PFS突破60个月


早在今年5月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,洛拉替尼就凭借其超过60个月的中位PFS引起了学界的广泛关注[2]历经超过5年的随访,洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS仍未达到,刷新了单药靶向治疗转移性实体瘤的最长PFS纪录,且PFS率高达60%,相较于3年随访数据仅下降了3.5%。在颅内疗效方面,洛拉替尼在意向治疗(ITT)总人群中的5年无颅内进展率高达92%,显著降低颅内进展风险达94%(HR=0.06)。对于基线脑转移患者,洛拉替尼一线治疗的颅内客观缓解率(ORR)高达92%,同时颅内完全缓解率(CR)高达58%。对于基线无脑转移患者,其5年无颅内进展率达96%,超过95%的患者在5年内未出现颅内进展。在114例无基线脑转移患者中,只有4例在治疗的前16个月发生颅内病变,且2-5年无新增病例。


2024 WCLC

序贯治疗持续获益,5年PFS2率67%!


目前,CROWN研究中洛拉替尼的总生存期(OS)数据仍有待进一步公布,但对于肿瘤患者而言,经治后无复发迹象且生存时间至少5年即可被认为达到“临床治愈”。与此同时,学界对于洛拉替尼一线治疗后,序贯治疗的选择与疗效也颇为关注。今年世界肺癌大会(WCLC)上,CROWN研究5年随访的PFS2(指从随机化至首次序贯治疗出现疾病进展/死亡的时间)数据为这一问题提交了一份令人满意的答卷[3]。经61.4个月的随访,洛拉替尼组的中位PFS2尚未达到,5年PFS2率达67%。在149例接受洛拉替尼治疗的患者中,有50%仍在持续治疗,而停止治疗的患者中,仅有8例发生了颅内进展。此外,一线使用洛拉替尼后可选择的序贯治疗方案多样,包括ALK-TKI、化疗、化疗±抗血管生成药物或免疫治疗等,首次序贯治疗的中位持续治疗时间达9.3个月,首次序贯ALK-TKI的中位持续治疗时间达12.5个月,以上数据进一步突显了洛拉替尼在长效抗肿瘤治疗中的优势。


2024 ESMO

亚洲人群获益一致,颅内ORR达69.2%!


在CROWN研究的120例亚洲患者中,59例接受了洛拉替尼治疗[4]。随访至62.4个月时,这部分患者的中位PFS仍未达到,相较于克唑替尼组,降低了78%的疾病进展风险(HR=0.22)。另一方面,洛拉替尼在亚洲患者人群中的5年PFS率高达63%,与全球人群的5年随访数据高度一致。对于临床中较为关心的脑转移问题,洛拉替尼亚洲人群的颅内ORR达69.2%(缓解程度均为CR),中位颅内进展时间为NR,相较于克唑替尼,显著降低患者的颅内进展风险达99%(HR=0.01)。值得注意的是,经过超5年的随访,仅有5.1%的患者因洛拉替尼相关不良事件而停药,表明洛拉替尼在亚洲患者人群中同样具有十分可靠的安全性效益。

AE可管可控

长期治疗的安心之选


除此之外,洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的安全性数据在CROWN研究随访5年时也进行了相关讨论[2]。在长达60.2个月的随访中,洛拉替尼组患者耐受良好,未出现新的安全信号,其中全因致用药剂量调整的患者比例仅为23%,且前16周内即便调整剂量,这部分患者的PFS获益仍不受影响;因治疗相关不良事件(AE)至永久停药的患者比例仅为5%,皆发生在治疗的前26个月内。无独有偶,此前一项Mete分析[5]也提示,洛拉替尼导致严重AE及发生致停药的AE概率更低,进一步支持了其在安全性方面的良好表现。


今年WCLC所公布的另一项研究则对上述内容进行了延伸[6],在超5年的随访中,洛拉替尼组最常导致剂量减少(≥3%)的AE是水肿(7%)、高甘油三酯血症(4%)、认知障碍(3%)、情绪影响(3%)和周围神经病变(3%);最常导致暂时停药(≥5%)的AE是高甘油三酯血症(8%)、肺炎(8%)、认知障碍(6%)、SARS-CoV-2检测阳性(6%)、水肿(5%)、周围神经病变(5%)和情绪影响(5%);最常导致永久停药>1%)的AE是认知障碍(1%)和心力衰竭(1%)。上述结果表明,随着洛拉替尼的长期使用,因AE至治疗停止的患者比例仍然较低。患者的主要AE表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿等,但这些情况大多可管可控,进行对症处理或剂量调整后即可有所改善,且剂量的调整并不影响治疗效果。


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无论是在全球人群还是亚裔人群中,一线使用洛拉替尼均能为患者带来超过60个月的中位PFS和优异的脑转移防治效果。在此基础之上,患者还能够通过多种序贯治疗方案持续获益,从而进一步延长OS。这些结果,无疑为“3+X”的治疗方案提供了有力的循证医学支持。安全性事件管理方面,洛拉替尼表现出良好的耐受性,不仅有助于改善患者生活质量,还能提升其治疗依从性,为长期治疗的可持续性提供保障。在未来,针对不同突变亚群的个体化治疗方案或将是提高ALK阳性晚期NSCLC患者疗效并减轻副作用的重要研究方向。期待洛拉替尼在这些领域的更多探索,为广大患者的“临床治愈”之路再添光彩。














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参考文献:

[1]Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.

[2]Benjamin J. Solomon,et al.Lorlatinib vs crizotinib in treatment-na¨ıve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study.2024 ASCO.Abs#LBA8503.

[3]T. Mok, et al. Patterns of Progression with Lorlatinib and insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC.2024 WCLC.Abs#MA06.07.

[4]Yi-Long Wu,et,al.First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year outcomes from the CROWN study.2024 ESMO.Abs#1279P.

[5]Tao Y, Zhou Y, Tang L, Chen H, Feng Y, Shi Y. Toxicity profile of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors for patients with non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Invest New Drugs. 2022 Aug;40(4):831-840.

[6]Kinetics and Management of Adverse Events Associated with orlatinib after 5 vears of Follow-Up in the CRoWN study.2024 WCLC.Abs#MA06.07.MA06.08.

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