在精准医疗时代，肿瘤治疗不再千篇一律，而是根据患者的基因特征制定个性化方案。BRAF基因突变作为一种重要的致癌驱动因素，在多种实体肿瘤中普遍存在。近年来，针对BRAF突变的治疗药物——BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤领域取得突破性进展，为精准治疗再添利器。
近期，《BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）》[1]重磅发布，本文将基于最新共识，解读BRAF基因突变特征，以及BRAF抑制剂在非小细胞肺癌、甲状腺癌、结直肠癌、胶质瘤等多种实体肿瘤中的临床应用，并探讨其不良反应管理，为临床实践提供指导。现将共识重点内容整理如下，以飨读者。
BRAF基因突变特征
RAF家族蛋白是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，有3种类型：A-RAF、B-RAF和C-RAF；其被视为促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的关键分子，在细胞生长、分化和存活方面发挥重要作用。在恶性肿瘤患者中，通常会发现MAPK通路异常激活。
图1. 来源：摄图网
BRAF突变根据信号通路机制和激酶活性分为3类：
（1）Ⅰ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，不需要二聚体来激活下游的ERK通路；Ⅰ类突变包含BRAF V600D/E/K/R，使BRAF激酶强活化，从而激活MAPK通路；其中V600E最为常见，占BRAF V600突变的90%以上。
（2）Ⅱ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，但需要二聚体来激活下游的ERK通路，其中包括G464E/V/R、G469A/V/S、L597Q/R/S/V，其具有中等或高BRAF激酶活性。
（3）Ⅲ类突变通过野生型CRAF的二聚作用传递下游激活信号，需要上游激活来增加ERK信号。BRAF基因突变通常与EGFR突变、MET exon14跳跃突变、RET重排、ALK重排或ROS1重排不重叠。MEK是ERK途径的上游调节剂，RAS/RAF/MEK/ERK通路是细胞内重要信号传递系统，其突变会导致细胞异常增殖，形成肿瘤细胞，常见于KRAS、BRAF突变。
BRAF抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用
（一）非小细胞肺癌
国内外指南推荐BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗。
2017年6月，基于BRF113928研究结果，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。
2023年10月，基于PHAROS研究结果，FDA批准康奈非尼联合比美替尼治疗BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌患者。
对于BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌患者，具体用药方案见表1。
表1. 肺癌推荐用药方案图源：医会宝编辑部，参考文献[1]
共识意见 1
对于明确BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）双靶治疗（推荐等级：强烈推荐，证据级别：1A）。
（二）甲状腺癌
国内外指南对于BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的难治性（即局部进展、复发、转移）甲状腺癌的治疗，推荐应用BRAF V600突变的特异性抑制剂。
2018年1月，基于ROAR研究，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变局部进展或转移性未分化甲状腺癌。
表2. 甲状腺癌推荐用药方案图源：医会宝编辑部，参考文献[1]
共识意见 2
（1）对于难治性甲状腺癌建议在明确分子诊断后，可选择应用BRAF抑制剂进行治疗，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案更优（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。
（2）确定存在BRAF V600E突变，且存在影响预后因素的拟行手术治疗的甲状腺癌患者，可以考虑术前应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案进行新辅助治疗（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。
（三）结直肠癌
国内外指南对于BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的晚期结直肠癌治疗中均进行了相关推荐。
2020年4月，基于Ⅲ期BEACON CRC试验结果，FDA批准康奈非尼联合西妥昔单抗用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者。
BRAF抑制剂在晚期结直肠癌中的应用建议联合西妥昔单抗进行。另外目前已有临床研究证实BRAF抑制剂联合化疗（伊立替康）可提高治疗疗效，在有经验的医疗中心亦可考虑此疗法。
表3. 结直肠癌推荐用药方案图源：医会宝编辑部，参考文献[1]
共识意见 3
（1）对于存在BRAF V600E突变的晚期尤其是转移性结直肠癌患者，BRAF抑制剂联合西妥昔单抗可作为治疗方案，三靶联合（BRAF抑制剂联合西妥昔单抗及MEK抑制剂）相较于二药联合是否可以使患者获得远期生存获益尚不明确（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。
（2）后续临床Ⅲ期试验或可进一步验证三药联合方案对于远期生存的意义（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。
（四）胶质瘤
2023年3月，基于CDRB436G2201研究，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤患者。
表4. 胶质瘤推荐用药方案
图源：医会宝编辑部，参考文献[1]
共识意见 4
（1）对于存在BRAF V600E突变的无更好治疗方案的胶质瘤，可以考虑应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案进行治疗，辅助治疗亦可考虑BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：2B）。
（2）儿童低级别胶质瘤全身治疗可以考虑选择应用达拉非尼联合曲美替尼方案（推荐等级：推荐，证据级别：2A）。
（五）其他含有BRAF V600E突变的恶性实体肿瘤
达拉非尼联合方案已获得国内外多个指南推荐用于治疗存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤。
维莫非尼联合方案亦可作为原发灶不明且存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤的治疗方案。
2022年6月，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于6岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤。
2023年8月，FDA将适应证范围扩大到1岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤。
由于BRAF抑制剂在泛恶性肿瘤证据相对较少，因此下述推荐均建议作为二线及以上疗法。
表5. 其他含有BRAF V600E突变的恶性实体肿瘤推荐用药方案
图源：医会宝编辑部，参考文献[1]
共识意见 5
对于存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤二线及以上治疗，可以考虑应用达拉非尼或维莫非尼联合MEK抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。
BRAF抑制剂不良反应管理
1. BRAF抑制剂单药：BRAF抑制剂常见的不良反应（发生率≥20%）包括发热、皮肤不良反应（皮疹、瘙痒、皮肤角化、皮肤癌等）、光敏反应、脱发、心肌病、恶心、腹泻、呕吐、头痛、疲乏等。
BRAF抑制剂常见（≥5%）3级不良反应为皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和γ-谷氨酰转移酶升高。
表6. 针对BRAF抑制剂单药临床常见不良反应及处理
图源：医会宝编辑部，参考文献[1]
2. BRAF抑制剂联合应用：BRAF抑制剂联合应用与单药相似。但是相较于单药，联合应用眼部不良反应、出血、静脉栓塞及结节的发生率更高，且多药联合时需要注意其他靶向药物常见的不良反应处理（如西妥昔单抗等）。
表7. BRAF抑制剂联合应用的不良反应及处理
图源：医会宝编辑部，参考文献[1]
BRAF抑制剂及MEK抑制剂的剂量调整，一般为降低为标准给药剂量的2/3或1/2，具体需要结合患者情况及不良反应严重程度，由临床医师决定。
参考文献：
[1]中华医学会肿瘤学分会, 中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会. BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 919-929.
