图1. 来源：摄图网
SERENA-2研究：头对头比较，Camizestrant更胜一筹
近日，国际医学期刊The Lancet Oncology杂志（IF：41.6）在线发表了SERENA-2研究的最新结果[2]，证实了新一代口服SERD药物Camizestrant在75mg和150mg剂量下，相较于氟维司群，显著延长ER+/HER2-乳腺癌患者的中位无进展生存期（mPFS），并且不良反应可耐受，安全性可控。
SERENA-2是一项多剂量、开放标签、随机II期试验，在全球74个研究中心进行。研究对象为18岁及以上的绝经后女性患者，经组织学或细胞学证实患有转移性或局部晚期ER+/HER2-乳腺癌，且在至少一线内分泌治疗后疾病复发或进展，且在晚期阶段接受过不超过一线的内分泌治疗。
患者最初以1:1:1:1的比例随机分配接受每日口服Camizestrant 75 mg、150 mg或300mg（300mg组后被关闭），或每28天肌肉注射氟维司群 500 mg。主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、24周临床获益率（CBR）和总生存期（OS）。
在2020年5月11日至2021年8月10日期间，共有240名患者被随机分配接受Camizestrant 75mg（n=74）、150mg（n=73）、300mg（n=20）或氟维司群（n=73）。
结果显示，Camizestrant 75mg和150mg组的mPFS分别为7.2个月和7.7个月，而氟维司群组为3.7个月，HR分别为0.59和0.64，均显示出显著的统计学差异（图1）。
图1. SERENA-2研究中PFS的KM曲线
此外，在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗、存在肝脏和/或肺部转移、基线时循环肿瘤DNA中可检测到ESR1突变的患者亚组中，相较于氟维司群，均可见Camizestrant治疗的患者PFS具有显著获益。
安全性分析中，Camizestrant 75mg、150mg和300mg组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为53%、67%和70%，而氟维司群组为18%；未发生治疗相关死亡。
值得一提的是，Camizestrant的其他SERENA系列研究已在开展或布局中。
SERENA-1研究：初步探索不同剂量Camizestrant的安全性和耐受性
SERENA-1是一项I期、多中心、开放标签的剂量递增和扩展研究，旨在评估Camizestrant治疗绝经前和绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的安全性和耐受性[3]。
该研究分为剂量递增阶段（A部分）和剂量扩展阶段（B部分）。在A部分，符合条件的患者被分配接受25 mg至450 mg每日一次（QD）的Camizestrant。在B部分，符合条件的绝经后患者被随机分配接受75mg、150mg或300mg QD的Camizestrant；另外一组绝经前患者被分配接受300mg Camizestrant。
截至2021年3月9日，108名患者接受了25-450mg剂量的Camizestrant单药治疗。其中，93名患者（86.1%）经历了治疗相关不良事件（TRAEs），其中82.4%为1级或2级。
最常见的TRAEs是视觉影响（56%）、（窦性）心动过缓（44%）、疲劳（26%）和恶心（15%）。在150mg或更低剂量下没有发生3级或更高级别的TRAEs或治疗相关严重不良事件（表1）。
表1.不良反应总结；图源：文献[3]
所有剂量组的平均峰值浓度（tmax）在给药后2-4小时达到，估计半衰期为20-23小时。此外，在所有测试剂量中均观察到疗效，包括在既往接受过CDK4/6抑制剂和/或氟维司群治疗的患者中，无论基线是否存在ESR1突变，以及是否存在内脏疾病，包括肝转移。
SERENA-3研究：探索Camizestrant最佳给药剂量
SERENA-3是一项随机、开放、平行分组的术前研究，旨在探索不同剂量和治疗持续时间的Camizestrant在绝经后ER+/HER2-原发性乳腺癌患者中的生物学效应、安全性、耐受性和药代动力学（PK）影响[4]。
2024年美国癌症研究协会（AACR）会议上，SERENA-3研究公布了基于IHC分析的结果[4]，证明了75mg剂量的Camizestrant可最大限度实现对ER的抑制和降解，并对Ki-67存在抑制作用。
2024年ESMO大会上，SERENA-3研究再次更新了基于先进的多组学分析方法，包括质谱、免疫组化图像分析和RNA测序的分析结果[5]，显示75mg剂量的Camizestrant在5-7天内达到最大ER降解和拮抗水平，并在12-15天内实现增殖抑制。这一结果验证了IHC分析的结论。
SERENA-4研究
SERENA-4是一项正在进行的随机、多中心、双盲III期试验[6]，比较了camizestrant+哌柏西利与阿那曲唑+哌柏西利治疗既往未治疗的ER+/HER2−乳腺癌患者的安全性和有效性。期待未来研究结果的公布。
SERENA-6研究
SERENA-6是一项随机、双盲、III期临床试验[7]，预计纳入302例患者，旨在评估camizestrant联用CDK4/6抑制剂（哌柏西利或阿贝西利）一线治疗可检测到ESR1突变的HR+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
其研究设计新颖，在接受AI+哌柏西利或阿贝西利且已发生ESR1突变但没有明显疾病进展的晚期ER+/HER2-乳腺癌患者，将被随机分配接受当前治疗，而不是将AI转换为camizestrant并继续使用相同的CDK4/6抑制剂，研究主要终点是PFS。该研究尚在进行中。
口服SERD研究百花齐放，未来可期
目前还有诸多正在开发或处于开发早期阶段的SERD药物，相关药物及临床研究见表2。
表2. 口服SERD药物相关临床研究；图源：医会宝编辑部；参考文献[1]
挑战与未来
口服SERD展现出了巨大的潜力，但仍面临一些挑战。例如，需要进一步优化药代动力学特性，并深入了解耐药机制。此外，还需要进行更多研究来评估口服SERD在辅助和新辅助治疗中的应用。
不过口服SERD作为一类新型内分泌治疗药物，为ER+乳腺癌患者提供了更有效、更便捷的治疗选择。随着研究的不断深入，口服SERD有望在未来成为ER+乳腺癌治疗的标准方案，并改善患者的预后。
参考文献：
[1]Neupane N, Bawek S, Gurusinghe S, Ghaffary EM, Mirmosayyeb O, Thapa S, Falkson C, O'Regan R, Dhakal A. Oral SERD, a Novel Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Cancers (Basel). 2024 Jan 31;16(3):619.
[2]Oliveira M, Pominchuk D, Nowecki Z, et al. Camizestrant, a next-generation oral SERD, versus fulvestrant in post-menopausal women with oestrogen receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (SERENA-2): a multi-dose, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Nov;25(11):1424-1439.
[3]Hamilton E, Oliveira M, Turner N, et al. A phase I dose escalation and expansion trial of the next-generation oral SERD camizestrant in women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: SERENA-1 monotherapy results. Ann Oncol. 2024 Aug;35(8):707-717.
[4]John Robertson, Teimuraz Gogitidze, Zaza Katashvili, et al. SERENA-3: A randomized pre-surgical window of opportunity study assessing dose and duration of camizestrant treatment in post-menopausal women with ER-positive, HER2-negative primary breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2023 Dec 5-9; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(9 Suppl):Abstract nr RF01-01.
[5]Giorgi Dzagnidze, Christopher Morrow, Teimuraz Gogitidze, et al. A multiomic approach forcamizestrant-induced estrogen receptor (ER) degradation, antagonism and anti-proliferation: Exploratory analysis from SERENA-3. 2024 ESMO. Abstract 274P.
[6]André, F.; Im, S.-A.; Neven, P.; Baird, R.D.; Ettl, J.; Goetz, M.P.; Hamilton, E.; Iwata, H.; Jiang, Z.; Joy, A.A. Abstract OT2-11-06: SERENA-4: A Phase III comparison of AZD9833 (camizestrant) plus palbociclib, versus anastrozole plus palbociclib, for patients with ER-positive/HER2-negative advanced breast cancer who have not previously received systemic treatment for advanced disease. Cancer Res. 2022, 82 (Suppl. S4), OT2-11-06. 44.
[7]Bidard, F.-C.; Kalinsky, K.; Cristofanilli, M.; Bianchini, G.; Chia, S.K.; Janni, W.; Ma, C.X.; Mayer, E.L.; Park, Y.H.; Fox, S. Abstract OT2-11-05: SERENA-6: A Phase III study to assess the efficacy and safety of AZD9833 (camizestrant) compared with aromatase inhibitors when given in combination with palbociclib or abemaciclib in patients with HR+/HER2− metastatic breast cancer with detectable ESR1 m who have not experienced disease progression on first-line therapy. Cancer Res. 2022, 82 (Suppl. S4), OT2-11-05.
