患者49岁，2年前行巧囊手术，切除一侧卵巢，现闭经7个月，目前有明显的更年期症状，性激素：FSH 55.68mIU/ml，LH 31.92mIU/ml，T 1.57nmol/L，P 1.47nmol/L，E2 38.16pmol/L，PRL 185mIU/ml，B超：子宫内膜0.3cm，余未见明显异常。患者想使用MHT来月经方案治疗，但是担心巧囊复发，能否使用雌激素配合唯散宁（地诺孕素）进行周期序贯治疗？
一、绝经激素治疗：
1、绝经的实质是卵巢中的卵泡耗竭，缺乏雌激素和孕激素，从而发生闭经。妇科内分泌治疗原则：“缺什么，补什么”。绝经后由于卵巢中卵泡耗竭，既缺雌激素，也缺孕激素，故既要补充雌激素，又要补充孕激素。
2、虽然对于有子宫患者补充雌孕激素，但是大家要明白，MHT中，雌激素是绝对的主角，因为雌激素对女人来说，太重要了，女人从头到脚都有雌激素受体，雌激素不仅可以改善更年期症状、改善泌尿生殖道萎缩的症状，还可以减少骨质疏松的发生、保护心血管及预防老年痴呆等。而对于有子宫的患者如果光补充雌激素，就容易发生子宫内膜病变，所以还需要补充孕激素来对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用；对于没有子宫的患者每天都使用雌激素就可以了。
3、MHT的治疗方案需要个体化评估，最大程度减少危险，采用最低有效剂量，根据病人情况选择适宜的给药途径。如果正确使用绝经激素治疗（有适应证没有禁忌证，在治疗窗口期），是比较安全而且病人获益最大。其方案有：不管是来月经方案或者是不来月经方案，我们补充激素的目的就是把雌激素补充进去（绝经激素治疗补充孕激素的最主要的目的就是要对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用），所以对于切除子宫的病人来说只需要补充雌激素即可，是不需要补充孕激素的（但是对于有子宫内膜异位症切除子宫的患者还需要同时补充孕激素至少2年）。
对于没有子宫的患者：单用雌激素；对有子宫的患者有两种方案：一种是来月经方案，一种是不来月经方案。首先不管来不来月经，我们的目的都是要把雌激素补进去，从而达到保护心血管、骨头等作用，所以当我们在使用来月经方案时，如果偶有一次没有来月经，也不要纠结，因为我们已经把雌激素补进去起了作用了，随着使用时间的延长，必然会来月经的。其次来不来月经的实质是：因为月经的机理就是孕激素撤退性出血，故在MHT时，停用孕激素，则会发生孕激素撤退性出血，即月经来潮；如果不停用孕激素，就不会发生孕激素撤退性出血，也就不会来月经。
来月经方案：雌孕激素周期序贯治疗和雌孕激素连续序贯治疗。也有复方制剂如克龄蒙或者芬吗通。
不来月经方案：每天都使用雌激素和孕激素不间断，复方制剂如安今益，另外替勃龙也是不来月经的方案。
4、相对来说，亚洲人使用最低有效剂量的激素治疗，乳腺癌和血栓的风险是比较低的，所以大家在使用MHT时，还是比较放心的。一般认为口服结合雌激素是0.625mg/d或与之相当，为标准剂量MHT，小于该剂量为小剂量MHT。目前国际国内的指南都建议MHT使用最低有效剂量，但是大家要明白，是使用最低有效剂量，而不是剂量越低越好。绝经后激素治疗的原则：个体化评估，最大程度减少危险；最低有效剂量；选择适宜的给药途径；选择天然的激素；局部问题局部解决（如果只存在泌尿生殖道萎缩相关症状时）。
二、MHT关于血栓的风险：
1、雌激素：口服雌激素，入血后要经过肝脏代谢，即肝脏的首过效应，此时提高了血液凝集性，会增加血栓的风险。如果患者有血栓的高危风险，或者有血栓家族史、血压高、血液黏稠度高等，我们就不用口服的雌激素，而使用经皮的雌激素比如雌二醇凝胶、皮贴，经皮吸收，不经口服，没有肝脏首过效应，血栓的风险就下降了。
2、孕激素：某些孕激素，如甲羟孕酮、炔诺酮、非孕烷类衍生物（包括诺美孕酮、普美孕酮等）和连续联合治疗方案可导致口服MHT使用者的静脉血栓风险升高。而微粒化黄体酮、孕烷类衍生物（包括地屈孕酮、氯地孕酮、美屈孕酮等）不增加静脉血栓风险。
三、MHT关于乳腺癌的问题：
亚洲人的乳腺癌发生率是比较低的，白人妇女乳腺癌的发生率是中国人的6倍。欧美国家女性乳房比较偏大，她们的成分是脂肪多、腺体少，这种构成就比较容易得乳腺癌，这是和她们基因有关系的，而我们中国人恰恰相反，腺体多、脂肪少，这种构成乳腺癌的发生率就比较低。一个乳腺癌细胞发展到临床上B超或者钼靶所能查到的结节需要几年或者十几年的时间。那么如果在使用激素补充的时候，患者乳腺上没有癌细胞，则不会诱发癌细胞生长。而如果在使用的时候，已经有了一个癌细胞，在使用激素补充的时候，有可能会加速它的生长。亚洲妇女乳腺癌的发生中位年龄为45~55岁，而欧美国家乳腺癌的高峰是随着年龄的增大而增加，为70~80岁，即亚洲妇女在绝经以前反而是乳腺癌的高发时期。需要绝经后激素治疗的人群，已经不是乳腺癌的高发人群了。绝经激素治疗时和乳腺癌相关的主要是合成的孕激素，所以MHT建议使用天然的孕激素（天然黄体酮、地屈孕酮）。绝经激素治疗与乳腺癌的关系，目前观点认为，即使有乳腺癌的风险，也是很小的，每年小于0.1%，也就是说使用1年每1000人中增加的乳腺癌小于1人，甚至小于缺乏体育活动、肥胖和饮酒所带来的风险。
正因为有这些高危因素，所以在使用绝经激素治疗前就要做相关检查，综合评估，只要患者有适应证，没有禁忌证，在激素治疗的窗口期，还是比较安全的。
四、分析病例：
1、绝经激素治疗时，孕激素该如何选择？
（1）绝经激素治疗原则：采用最低有效剂量，建议采用天然雌孕激素治疗。因为合成孕激素除具有孕激素活性外，还伴有雄激素活性、糖皮质激素活性等，在使用过程中，会影响血脂、血糖，可加重代谢性疾病，增加血栓风险、对乳腺也有不利的影响（绝经激素治疗时和乳腺癌相关的主要是合成的孕激素），所以MHT建议使用天然的孕激素。
（2）子宫内膜异位症患者进行MHT时，需要使用①雌孕激素连续联合不来月经方案；②雌激素采用最低有效剂量；③建议采用天然雌孕激素治疗。
2、地诺孕素（唯散宁）是否可用于MHT中？
（1）地诺孕素（唯散宁）是合成孕激素，为19-去甲睾酮衍生物，具有抗雄激素效应。由于其为高效合成孕激素，对子宫内膜有强效的孕激素作用，对促性腺激素分泌有相对适中的抑制作用，有效抑制卵泡发育，在体内形成低雌激素的内分泌环境，从而成为目前治疗子宫内膜异位症的口服药物。
（2）
①绝经的实质是因为卵巢中的卵泡均已耗竭，绝经后不需要高效能的孕激素来抑制卵泡的发育；
②在进行MHT时，使用的雌激素剂量为最低有效剂量，同样也不需要这么高效能的孕激素来对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用；
③况且唯散宁缺少在绝经激素治疗中的应用，安全性不详，而且为超说明书使用；
④故不宜选用唯散宁—地诺孕素作为MHT中的孕激素成分，也不宜使用周期序贯治疗来月经方案。
参考文献：
1.中华医学会妇产科学分会绝经学组. 绝经管理与绝经激素治疗中国指南(2018) [J]. 中华妇产科杂志, 2018, 53(11): 729-739 .
2.郁琦. 妇科内分泌诊治指南（解读·病案分析)［M］. 北京:人民卫生出版社,2013.
李艳
中国妇产科网妇科内分泌频道执行主编
编著发行妇科内分泌书籍七本
太原市妇幼保健院生殖内分泌科主任
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