患者，51岁，停经6个月。有潮热、出汗、心烦、睡眠差等更年期症状，因近几个月下颌处长出1根长毛，故就诊我院。2年前出现月经稀发，LMP为2015-5-4，此次停经4个月，口服黄体酮停药观察14天，无撤血，查性激素六项提示FSH 76mIU/ml，T 0.68nmol/L， LH 35.4mIU/ml ，PRL 162.7mIU/ml，雌二醇19.4pg/ml ，P 2.7nmol/l；甲功、空腹血糖、血脂、血压均正常。阴超提示子宫内膜厚0.39cm，余未见异常；肾上腺超声未见明显异常；妇科检查未见异常。
请问患者为什么有高雄激素临床表现？接下来该如何治疗？能给予达英-35改善高雄激素临床表现吗？
一、如何使用雌孕激素试验解决月经问题？
（一）大家经常在临床中碰到患者各种各样月经异常：不规则出血、月经稀发、闭经、淋漓不尽等，往往不知该如何治疗：什么情况下只需要补充孕激素？什么情况下既要补充雌激素，又要补充孕激素，并不是很清楚，以至于治疗效果不佳。今日我借用闭经诊断流程，结合孕激素试验、雌孕激素序贯试验来进行划分，如果大家能很好的掌握此分类方法，很多月经疾病的治疗就可以迎刃而解了。但是需要强调，妇科内分泌疾病千变万化，这些经验总结也只能覆盖常见的一些疾病，并不能包罗所有的妇科内分泌疾病。
（二）闭经的诊断流程：由下生殖道开始向上层层寻找闭经的部位
第一步：通过病史、妇科检查和盆腔超声，首先除外生殖道性闭经。如果患者下生殖道性闭经、先天性无子宫或外生殖器性别不清，则不再往下进行第二步，可结合第三步性激素化验及染色体检查、MRI等其它相关检查来分析。
第二步：进行试验，在做试验前需要排除：下生殖道性闭经、先天性无子宫、性发育异常、妊娠等疾病，排除这些干扰疾病后，再进行孕激素试验、雌孕激素序贯试验。
第三步：生殖激素测定：根据性激素检查结果，结合临床表现及孕激素试验、雌孕激素试验来判断。可见在进行闭经诊断时，性激素检查只排在第三步，所以在临床上对于闭经的患者，孕激素试验、雌孕激素试验更重要。
第四步：GnRH刺激试验，区别下丘脑性闭经还是垂体性闭经。有反应为下丘脑性闭经，无反应为垂体性闭经。
因为下丘脑、垂体性闭经均为低雌激素性闭经，所以治疗方案是一样的，既需要补充雌激素，又需要补充孕激素，故这一步在临床上一般较少使用。由于第四步一般很少使用，故我们的常规诊断记住前三步即可。对于原发性闭经诊断步骤一般有三步；而对于多数继发性闭经只需要两步（省略第一步）。
（三）试验方法及相关意义
1、试验步骤
第一步：孕激素试验
孕激素试验阳性：表明生殖道正常，有一定水平的雌激素作用于子宫内膜上，使子宫内膜增殖，子宫内膜在一定水平雌激素的作用下，对孕激素反应良好，可以出现撤退性出血。孕激素试验阳性表明体内有一定剂量雌激素，患者不缺雌激素，缺孕激素。同样道理，对于排卵障碍性异常子宫出血AUB-O的患者（一般情况下孕激素试验阳性的患者归属于AUB-O），在排除器质性病变及妊娠后，也是不缺雌激素，缺孕激素的。
第二步：雌孕激素试验
孕激素试验阴性：需要做雌孕激素序贯试验。
2、孕激素试验阴性，雌孕激素试验阴性：表明生殖道异常，可能疾病：先天性无阴道、子宫或宫颈闭锁、后天性子宫内膜破坏，但一定要除外妊娠。
3、孕激素试验阴性，雌孕激素试验阳性：表明患者生殖道正常，体内缺乏一定水平的雌激素，为低雌激素性闭经。
①患者之所以单独使用孕激素不出血的原因，是由于雌激素太低，子宫内膜太薄，不能使子宫内膜增殖到能出血的厚度，而只有先给患者补充一定剂量雌激素，使子宫内膜增殖到一定程度，然后再用孕激素才能有撤退性出血，我们把其称为低雌激素性闭经，包括低促性腺激素性闭经和高促性腺激素性闭经。
雌激素低，表明卵泡不能长大，只有卵泡长大并且排卵后，才能产生孕激素，所以雌激素低，必定孕激素也低（要排除先天性肾上腺皮质增生，因为CAH常常伴有高孕酮血症）。
②低促性腺激素性闭经即中枢性闭经（下丘脑闭经或垂体性闭经）：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH正常，但雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型；
③高促性腺激素性闭经即卵巢性闭经：FSH升高，雌激素很低，卵巢性闭经的实质是卵巢中的卵泡已经耗竭。
（四）治疗原则：缺什么，补什么
1、孕激素试验阳性：不缺雌激素，缺孕激素，故只需要补充孕激素，不需要补充雌激素。
2、如果孕激素试验阴性、雌孕激素序贯试验阴性：表明生殖道异常，不缺乏雌孕激素，故不需要补充雌孕激素。
3、如果孕激素试验阴性、雌孕激素序贯试验阳性：为低雌激素性闭经，包括低促性腺激素性闭经和高促性腺激素性闭经。
低雌激素性闭经是即缺雌激素，又缺孕激素，“缺什么，补什么”，故既要补充雌激素，又要补充孕激素。
二、雄激素的种类
在女性体内主要的雄激素有五种，这五种雄激素来自卵巢、肾上腺及外周组织的转化。分别为：
（1）睾酮：25%来源于卵巢，25%来源于肾上腺，50%来源于外周组织转化。
（2）雄烯二酮：50%来源于卵巢分泌，50%来源于肾上腺分泌。
（3）双氢睾酮：是雄激素活性最强的激素，它100%来源于外周转化。对于男性来说，大部分双氢睾酮是由睾酮转化而来的。而对于女性，80%来源于雄烯二酮的转化，20%来源于睾酮的转化，也就是说睾酮或雄烯二酮在5α-还原酶Ⅱ的作用下转化为双氢睾酮。临床上的高雄激素临床表现：多毛、痤疮，高雄激素性脱发，均为双氢睾酮的作用。
（4）脱氢表雄酮：90%来源于肾上腺，10%来源于卵巢。
（5）硫酸脱氢表雄酮：95%来源于肾上腺，所以它是肾上腺来源的雄激素代表。
三、高雄激素相关的疾病多见于：
1、分泌雄激素的肿瘤：可来源于卵巢，也有可能来源于肾上腺。它的特点是雄激素非常高，短时间内出现男性化特征，如阴蒂增大、多毛、声音的改变，甚至是喉结的长出。
2、卵泡膜细胞增生症：这个疾病多见于年龄偏大的女性，而且往往伴有严重的胰岛素抵抗。也会出现较严重的高雄激素临床表现，如阴蒂的增大、多毛、声音的改变。
3、非经典型肾上腺皮质增生（NC-CAH）：这个疾病是由于21-羟化酶缺乏所致，也称迟发型肾上腺皮质增生。女性患者出生时无外生殖器异常，通常在青春期后出现雄激素过高的表现，如多毛、痤疮等，多数有Prader I级的阴蒂增大。血中17α-羟孕酮、血清雄激素水平、孕酮水平通常会升高。
4、Cushing综合征：由于皮质醇分泌过多导致的一系列临床表现，如向心性肥胖、满月脸、水牛背、紫纹、月经紊乱、甚至闭经，可伴有高血压及低血钾等症状，皮质醇增高。
5、多囊卵巢综合征：可以有高雄激素血症或临床表现如多毛、痤疮、高雄激素性脱发。
大家要明白，虽然以上五种疾病都可以导致雄激素升高，但是升高水平并不一样。
如下文，女性雄激素临床表现由低到高为（随着雄激素不断升高，高雄激素血症与高雄激素临床表现越来越重）：
①．完全型雄激素不敏感综合征
（由于雄激素受体异常所致，阴腋毛无或缺少）。
②．正常女性。
③．多囊卵巢综合征
（可有多毛、痤疮、高雄激素性脱发）。
④．非经典型肾上腺皮质增生
（往往有阴蒂增大）。
⑤．分泌雄激素的肿瘤
（雄激素非常高，短时间内出现男性化特征，如阴蒂增大、多毛，声音的改变，甚至是喉结的长出）。
所以对于女性有高雄激素表现时，根据雄激素的高低和临床症状的严重程度，选择需要检查的项目，而并不是所有多囊卵巢综合征的患者都需要检查与雄激素相关的化验。
四、绝经过渡期激素的特点：
1．雌激素的改变：正常月经时，雌激素95%来源于卵巢，以雌二醇为主，当卵泡耗竭后即进入绝经，绝经后，雌二醇明显下降，以雌酮为主，主要来源于雄烯二酮在外周组织中的转化。
2．雄激素的改变：
①雄烯二酮：绝经后雄烯二酮主要来源与肾上腺，少量来源于卵巢，其浓度较绝经前降低50%左右。
②睾酮：绝经后升高的LH可以刺激卵巢间质细胞及门细胞，使睾酮分泌增多。但睾酮生成量最终约减少25%左右，其与外周组织雄烯二酮向睾酮转化率降低有关。
③另外绝经后雌激素降低可导致性激素结合球蛋白下降，从而游离的雄激素升高，况且绝经后妇女对胰岛素敏感性下降，容易发生胰岛素抵抗，也可导致雄激素增多。
④总的来说，在围绝经期，雄激素下降程度远低于雌激素下降程度，所以患者在此时期可能会出现高雄激素临床表现。
五、分析病例
1、患者使用孕激素停药无撤血，考虑缺乏生理剂量雌激素，结合性激素检查，应该考虑为高促性腺激素性闭经，但目前还不能诊断为绝经，因为绝经是指年龄＞40岁，停经1年以上（排除妊娠及其他引起闭经的疾病），其为一个回顾性诊断。
2、患者有多毛，但无阴蒂增大、声音改变等高雄激素临床表现，性激素检查中雄激素不高；超声提示子宫内膜厚0.39cm，未发现卵巢肿瘤；肾上腺超声未见明显异常；患者血脂，血压正常，故目前考虑与绝经后性激素比例的改变（雄激素与雌激素比值增高）有关，暂不考虑分泌雄激素的肿瘤。
3、患者有更年期症状，需要做相关检查，排除激素治疗的禁忌证，而且有意愿使用MHT时，可以使用MHT。
4、患者可不可以使用达英（短效复方口服避孕药）来治疗高雄激素临床表现呢？
从道理上讲也可以使用，因为短效复方口服避孕药含有高效的雌孕激素，所以能抑制FSH、LH分泌（降低雄激素），抑制卵泡募集及卵泡发育从而达到避孕的效果。而高促性腺激素性闭经的患者，是因为卵泡都耗竭了，导致的高促性腺激素性闭经，此时因为卵泡均已耗竭，所以不需要避孕药抑制卵泡发育。因为低雌激素性闭经治疗原则要求使用最低有效剂量的天然雌孕激素，所以只需要生理剂量的雌孕激素来改善更年期症状，保护骨头、心血管及神经系统。最为重要的是此时使用高效的复方口服避孕药还会带来血栓和心血管疾病的风险，况且其对减少骨量的流失，效果也不如天然雌激素。所以对于高促性腺激素性闭经的患者，不建议使用复方短效口服避孕药，只需要补充生理剂量的雌孕激素即可。
六、目前治疗：
1、患者为高促性腺激素性闭经，有MHT的适应证，排除了禁忌证，可给予雌孕激素序贯治疗（对于有子宫的患者，来月经方案）。另外，也需要定期进行雄激素及卵巢、肾上腺影像学的监测。
2、MHT时：
雌激素的作用：改善更年期症状，还可以升高性激素结合球蛋白，从而使游离雄激素降低，改善高雄激素临床表现；
孕激素的作用：可以对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用。
李艳
中国妇产科网妇科内分泌频道执行主编
编著发行妇科内分泌书籍七本
太原市妇幼保健院生殖内分泌科主任
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