明玥一问一答 | 早发性卵巢功能不全病例分析

一、如何使用雌孕激素试验解决月经问题？

（一）大家经常在临床中碰到患者各种各样月经异常：不规则出血、月经稀发、闭经、淋漓不尽等，往往不知该如何治疗：什么情况下只需要补充孕激素？什么情况下既要补充雌激素，又要补充孕激素，并不是很清楚，以至于治疗效果不佳。今日我借用闭经诊断流程，结合孕激素试验、雌孕激素序贯试验来进行划分，如果大家能很好的掌握此分类方法，很多月经疾病的治疗就可以迎刃而解了。但是需要强调，妇科内分泌疾病千变万化，这些经验总结也只能覆盖常见的一些疾病，并不能包罗所有的妇科内分泌疾病。

（二）闭经的诊断流程：由下生殖道开始向上层层寻找闭经的部位

第一步：通过病史、妇科检查和盆腔超声，首先除外生殖道性闭经。如果患者下生殖道性闭经、先天性无子宫或外生殖器性别不清，则不再往下进行第二步，可结合第三步性激素化验及染色体检查、MRI等其它相关检查来分析。

第二步：进行试验，在做试验前需要排除：下生殖道性闭经、先天性无子宫、性发育异常、妊娠等疾病，排除这些干扰疾病后，再进行孕激素试验、雌孕激素序贯试验。

第三步：生殖激素测定：根据性激素检查结果，结合临床表现及孕激素试验、雌孕激素试验来判断。可见在进行闭经诊断时，性激素检查只排在第三步，所以在临床上对于闭经的患者，孕激素试验、雌孕激素试验更重要。

第四步：GnRH刺激试验，区别下丘脑性闭经还是垂体性闭经。有反应为下丘脑性闭经，无反应为垂体性闭经。

因为下丘脑、垂体性闭经均为低雌激素性闭经，所以治疗方案是一样的，既需要补充雌激素，又需要补充孕激素，故这一步在临床上一般较少使用。由于第四步一般很少使用，故我们的常规诊断记住前三步即可。对于原发性闭经诊断步骤一般有三步；而对于多数继发性闭经只需要两步（省略第一步）。

（三）试验方法及相关意义

1、试验步骤

第一步：孕激素试验
孕激素试验阳性：表明生殖道正常，有一定水平的雌激素作用于子宫内膜上，使子宫内膜增殖，子宫内膜在一定水平雌激素的作用下，对孕激素反应良好，可以出现撤退性出血。孕激素试验阳性表明体内有一定剂量雌激素，患者不缺雌激素，缺孕激素。同样道理，对于排卵障碍性异常子宫出血AUB-O的患者（一般情况下孕激素试验阳性的患者归属于AUB-O），在排除器质性病变及妊娠后，也是不缺雌激素，缺孕激素的。

第二步：雌孕激素试验
孕激素试验阴性：需要做雌孕激素序贯试验。

2、孕激素试验阴性，雌孕激素试验阴性：表明生殖道异常，可能疾病：先天性无阴道、子宫或宫颈闭锁、后天性子宫内膜破坏，但一定要除外妊娠。

3、孕激素试验阴性，雌孕激素试验阳性：表明患者生殖道正常，体内缺乏一定水平的雌激素，为低雌激素性闭经。

①患者之所以单独使用孕激素不出血的原因，是由于雌激素太低，子宫内膜太薄，不能使子宫内膜增殖到能出血的厚度，而只有先给患者补充一定剂量雌激素，使子宫内膜增殖到一定程度，然后再用孕激素才能有撤退性出血，我们把其称为低雌激素性闭经，包括低促性腺激素性闭经和高促性腺激素性闭经。

雌激素低，表明卵泡不能长大，只有卵泡长大并且排卵后，才能产生孕激素，所以雌激素低，必定孕激素也低（要排除先天性肾上腺皮质增生，因为CAH常常伴有高孕酮血症）。

②低促性腺激素性闭经即中枢性闭经（下丘脑闭经或垂体性闭经）：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH正常，但雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型；

③高促性腺激素性闭经即卵巢性闭经：FSH升高，雌激素很低，卵巢性闭经的实质是卵巢中的卵泡已经耗竭。

（四）、治疗原则：缺什么，补什么

1、孕激素试验阳性：不缺雌激素，缺孕激素，故只需要补充孕激素，不需要补充雌激素

2、如果孕激素试验阴性、雌孕激素序贯试验阴性：表明生殖道异常，不缺乏雌孕激素，故不需要补充雌孕激素。

3、如果孕激素试验阴性、雌孕激素序贯试验阳性：为低雌激素性闭经，包括低促性腺激素性闭经和高促性腺激素性闭经。               

低雌激素性闭经是即缺雌激素，又缺孕激素，“缺什么，补什么”，故既要补充雌激素，又要补充孕激素。

二、POI的定义

以往我们常说的卵巢早衰POF的定义：年龄小于40岁，闭经≥6月，FSH＞40mIU/ml，雌激素很低，间隔1个月复查仍为此结果则诊断为卵巢早衰。

2015年12月欧洲人类生殖与胚胎学会ESHRE早发性卵巢功能不全定义：40岁之前因卵巢功能丧失而导致的闭经，是一种女性高促性腺激素性闭经，即包括原发性闭经，也包括继发性闭经。要求月经稀发，或者闭经至少4个月，间隔4周2次FSH＞25mIU/ml。也就是说，以往的卵巢早衰可以看做POI的终末阶段。

三、早发性卵巢功能不全的病因包括：

1.遗传因素：染色体结构和数目异常，基因变异。如Tuener综合征，46XY，脆性X染色体前突变，或卵子储备不足：如性染色体部分缺失或嵌合等，虽有卵子，但数量不足而提前耗竭等

2.免疫学因素：与自身免疫的研究最多，一些自身免疫性疾病可以引起临床损伤或产生抗卵巢组织的自身抗体。常见的自身免疫性疾病有肾上腺疾病和甲状腺疾病等.

3.医源性因素：如各种卵巢肿瘤，或手术切除双侧卵巢、肿瘤后化疗或放疗等。

4.特发性：也就是未能找到病因的，病因不明。

5.其他：某些消耗性或慢性疾病：卵子消耗快而提早衰竭，如腮腺炎、风疹等，严重的化脓性、结核性以及淋菌性的盆腔炎也可能导致卵子消耗快而提早衰竭；环境中一些物理、化学、放射、病毒、酗酒与吸烟等因素影响卵子消耗，从而导致POI。

四、继发性POI治疗原则

继发性POI治疗方案需要根据孕激素试验、雌孕激素试验来划分型别（首先要排除妊娠）。

1、孕激素试验（＋）：
患者不缺乏雌激素，只缺乏孕激素，故治疗方案：给予每月后半周期补充天然黄体酮或地屈孕酮治疗。

2、孕激素试验（－）、雌孕激素试验（＋）：
患者此时既缺乏雌激素，又缺乏孕激素，治疗方案：补充雌孕激素即HRT，有子宫者建议使用来月经方案。推荐使用标准剂量，不强调小剂量，根据需求适当调整。

五、分析病例

1、根据病史及性激素化验，患者诊断为POI。
2、卵巢的作用：①内分泌功能：分泌雌、孕激素，维持正常月经。②生殖功能：排卵生育。
3、患者为POI，卵巢中的卵泡均已耗竭，所以不能自己分泌性激素和排卵，所以生育受限，以后可借卵助孕。

六、治疗：

1、患者孕激素试验阴性、雌孕激素试验阳性，故需要给予HRT治疗。因为女人全身各处都有雌激素受体，雌激素不仅可以维持女性外观，而且还能对心血管、大脑、骨骼等起着重要的保护作用。激素补充首先要做相关检查排除了禁忌证才能使用，同时要求使用天然、最低有效剂量。因为患者还年轻，建议使用雌孕激素连续续贯来月经方案治疗，如每天给予补佳乐2mg一直服用，每月后12-14天同时补充微粒化黄体酮或地屈孕酮，也可使用复方制剂，如芬吗通、克龄蒙。由于患者诊断POI后仍有5%的妊娠概率，在POI早期有避孕需求者可考虑短期应用COC，但不宜长期应用。HRT与COC相比，对保持骨密度及代谢更有利。

2、使用激素补充时，风险大吗？我们可以这样考虑这个问题：其同龄的女孩体内每天自己分泌的雌激素平均可达150pg/ml左右，而POI的患者即使每天补充补佳乐2mg，体内雌激素也只能达到60~80pg/ml，是最低有效剂量补充，而不是补充足量，所以在进行HRT时，获益要远大于风险。建议患者最少激素补充治疗至平均绝经年龄50岁左右，之后可参考绝经后的MHT方案继续进行。

3、因为患者早早缺乏雌激素，骨质疏松的风险比较大，所以为了把骨量低下、骨质疏松的风险降至最低，除补充激素外还需补充钙及维生素D。

4、生育问题：
患者卵泡所剩无几，这些卵泡大部分为闭锁的卵泡，但可偶有卵泡发育，并且在补充雌激素后，雌激素对FSH产生负反馈作用，可能会增加颗粒细胞FSH的受体，从而改善颗粒细胞对FSH的敏感性，这样在激素补充治疗过程中有可能偶有卵泡发育，月经恢复，也有怀孕可能（概率非常小），但什么时候卵泡能发育，我们不得而知。所以使用激素补充治疗时建议使用天然雌孕激素，如有生育要求，可考虑借卵助孕。

李艳

中国妇产科网妇科内分泌频道执行主编

编著发行妇科内分泌书籍七本

太原市妇幼保健院生殖内分泌科主任