非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是最常见的解热、镇痛、抗炎和抗风湿药物，也是目前全世界范围内使用最广泛的处方药和非处方药之一，主要用于缓解各类疼痛及预防心脑血管疾病等，但也可带来消化道、心血管、肾脏等多系统和器官的不良反应。
传统 NSAIDs（tNSAIDs）属于非选择性环氧化酶（COX）抑制药，同时对 COX-1 和 COX-2 两种异构体产生抑制作用：
★ COX-1 在多种正常组织中广泛分布和表达，可维持机体自身稳定性，被激活后合成的前列环素可有效保护胃黏膜；
★ COX-2 存在于中性粒细胞、巨噬细胞、滑膜细胞内，在炎症反应时被激活，其产物可致炎症介质释放，诱发疼痛和炎症反应。
NSAIDs 的疗效及不良反应与其对 COX-1 和 COX-2 的抑制程度有关。
抑制 COX-1 活性可导致胃肠道黏膜损伤、消化道出血等不良反应，而抑制 COX-2 活性则发挥抗炎、解热、止痛的作用。因此选择性 COX-2 抑制药相继出现。然而，越来越多的证据表明，选择性 COX-2 抑制药在减少消化道溃疡/出血和肾损伤的同时，可能加大心血管不良反应风险，包括高血压、心衰、心肌缺血、血栓形成、心脏骤停等。
表 1. 根据 COX 选择性的常见 NSAIDs 分类[1]
* 对 COX-2 的抑制作用明显强于 COX-1，低剂量给药时优先抑制 COX-2
NSAlDs 为何会引起心血管损害？
NSAlDs 对血管的生理效应主要由 COX 前列腺素合成的两种产物介导[2]：
★ 血栓素 A（TXA2）是由 COX-1 异构体调节的血管收缩剂和强效血小板聚集刺激剂。TXA2 增加肾水钠潴留，升高血压，增强心肌和血管重构。
★ 前列腺素 l2（PGl2）是主要由 COX-2 异构体调节的强效血管扩张剂和血小板功能抑制剂。PGl2 促进肾盐和液体排泄，降低全身血压。
非选择性 NSAIDs 还是选择性 COX-2 抑制药都会造成心血管不良反应，主要诱发、加重充血性心力衰竭和冠心病。传统非留体类抗炎药中，双氯芬酸对心血管影响最大，其次是布洛芬，蔡普生不增加心血管事件风险[3]。
选择性 COX-2 抑制剂增加心血管风险的机制包括[2, 4-5]：
★ 未减少 TXA2 的生成, 但导致 PGI2 生成急剧减少, TXA2/PGI2 比值增加，引起水钠潴留和水肿，加重心衰
★ 心肌缺血预适应具有心血管保护作用，选择性 COX-2 抑制剂抑制 COX-2 活性，使心肌缺血预适应受到抑制
★ 不作用于 COX-1，因此不具有抗血栓作用；减少了具有扩血管和抗凝集作用的 PGI2 的产生，可能会使促凝物质（如TXA2）相对增多，导致心血管血栓事件增加
2019 年，APAGE/APLAR/APSDE/APSH/APSN/PoA 联合发布的推荐[6]声明：建议对心血管事件高危患者（有缺血性心脑血管疾病或心力衰竭病史）尽可能避免进行长期 NSAID 治疗。对于无法避免长期 NSAID 治疗的心血管事件高危患者，可考虑萘普生和塞来昔布。
表 2. NSAIDs 与安慰剂或其他 NSAIDs 的心血管事件风险的结果汇总表[1]
如何根据心血管和消化道不良事件的风险选择 NSAIDs？
所有患者服用 NSAIDs 时应以最短的疗程给予最低的有效剂量，同时注意胃肠道和心血管风险的综合防范。此外，非选择性 NSAIDs 对 COX-1 的抑制造成的抗血小板作用可能会增加出血相关并发症的风险，尤其是同时接受抗血栓治疗的患者。
临床上可根据患者的消化道和心血管事件风险选择相应的 NSAIDs，必要时可联合小剂量阿司匹林（LDA）降低心血管事件风险，以及联合质子泵抑制剂（PPIs）或米索前列醇降低消化道出血风险。心血管高风险患者推荐给予萘普生，但非选择性 NSAIDs 可能降低阿司匹林的疗效，因此 UpToDate 指南建议给予塞来昔布[7]。
◇ 评估 NSAIDs 服药期间的消化道出血风险[8]
★ 高风险：既往复杂性消化性溃疡（顽固性溃疡、手术后复发、出血、幽门梗阻、穿孔、巨大溃疡等）史，尤其是近期；≥3项下述危险因素
★ 中风险（满足 1～2 项）：年龄 > 65岁、服用大剂量 NSAIDs、既往非复杂性溃疡史、同时使用阿司匹林（包括小剂量）、抗血小板药物、激素或抗凝药物
★ 低风险：无上述危险因素
◇ 评估 NSAIDs 服药期间的心血管风险
★ 一般认为有缺血性事件（心绞痛、心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作或间歇性跛行）或心衰病史，需要长期服用LDA的患者为心血管高风险[6,8]
具体用药决策流程见表 3 及图 1。
表 3. 长期使用 NSAIDs 患者的药物选择[8,9]
注：患者若需长期服用 NSAIDs，需在开始治疗前进行幽门螺杆菌检测，若检测结果为阳性，首先需要进行幽门螺杆菌的治疗
a 不良反应较多（腹痛、腹泻、流产等），仅限于 PPI 禁忌证或不可用的情况
b 阿司匹林应在 NSAIDs 前至少 2 小时给药
c 非选择性 NSAIDs 可能降低阿司匹林的疗效，因此也有指南建议给予塞来昔布
图 1. 根据患者的消化道出血和心血管事件风险决定 NSAID 的长期给药方案[10]
建议的 NSAIDs 维持给药剂量
长期服用 LDA 和（或）氯吡格雷进行抗血栓治疗的患者属于心血管高风险人群，建议选择萘普生 ≤ 500 mg/d 治疗。但是国内萘普生供应不足，只能选择其他心血管风险相对较小的 NSAIDs，如塞来昔布 ≤ 200 mg/d 或布洛芬 ≤ 1200 mg/d，若超过上述日限制剂量，心血管风险会随剂量升高而升高。不建议选择心血管风险较大的双氯芬酸或吲哚美辛[11]。
小结
虽然目前的证据表明 NSAIDs 增加心血管风险，但部分患者难以避免长期服用 NSAIDs。
★ 对已确诊心血管疾病（心衰、高血压、冠心病等）的患者，应考虑改为心血管风险较低的替代镇痛方案（如弱阿片类药物）。对于无法停止 NSAIDs 治疗的患者应首选塞来昔布或萘普生。
★ 在无已知心血管疾病的人群中，NSAIDs 引起心血管事件风险很低，因此主要根据患者的肾功能、出血风险等因素选用药物。
★ 最后，对于所有接受患者，均应遵循最低维持剂量 + 最短持续时间的给药原则，以避免潜在不良反应。
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题图来源：站酷海洛
