导语
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国城乡居民第 1 位死亡原因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是 ASCVD 的致病性危险因素[1]。由于多种原因，如饮食方式改变、调脂药物种类及依从性问题等，LDL-C 水平常处于波动状态。既往研究表明，LDL-C 波动（即 LDL-C 变异性）与心血管疾病（CVD）的发病及死亡密切相关，并独立于 LDL-C 水平之外[2]。另一项事后分析研究显示，LDL-C 变异性高与冠状动脉粥样硬化进展显著相关[3]。这些发现意味着，在 ASCVD 的降脂管理中，除了关注 LDL-C 水平外，其变异性在评估和预测心血管事件风险方面具有不可忽视的重要性。
近年来，PCSK9 抑制剂（包括单克隆抗体类和小干扰 RNA 类）作为一种新型降脂药物，凭借其显著的降 LDL-C 效果，已在临床广泛应用。然而，不同种类的 PCSK9 抑制剂在降低 LDL-C 及其变异性方面有何区别，临床该如何选择？本文将从 LDL-C 变异性的视角来探讨不同种类 PCSK9 抑制剂的降脂效果！
LDL-C 变异性与动脉粥样硬化息息相关，变异性低有助于稳定心血管风险
认识 LDL-C 变异性
LDL-C 变异性是指同一个体不同时间节点，LDL-C 测定值的波动。测量变异性的关键指标主要包括：平均连续变异性（ASV），标准差（SD），变异系数（CV）以及独立于均数的变异系数（VIM，计算方式为：100 × SD/平均值），这些指标共同为评估和理解 LDL-C 变异性发挥了重要作用[4]。
LDL-C 变异性高的危害
LDL-C 变异性是心脑血管事件发生及死亡强有力的预测因子，并且这种预测作用是独立于他汀类药物的使用、LDL-C 平均水平以及调脂治疗顺应性之外的[5]。
TNT 研究的事后分析旨在评估就诊期间 LDL-C 变异性对心血管结局的影响[4]。该研究共纳入 TNT 研究中 9,572 例冠心病患者，患者 LDL-C < 130 mg/dl，随机接受阿托伐他汀 80 mg/d 或 10 mg/d，患者至少接受一次基线后的 LDL-C 水平检测。通过计算 LDL-C 的 ASV、SD、CV 和 VIM 评估随访期间的 LDL-C 变异性。结果显示，LDL-C 变异性每增加 1 个标准差：任何冠状动脉事件相对风险增加 16%，心血管事件相对风险增加 11%，死亡相对风险增加 23%，心肌梗死相对风险增加 10%，卒中相对风险增加 17%（图 1）。结果表明，LDL-C 变异性是独立于 LDL-C 水平和治疗药物之外的心血管事件独立危险因素。
图 1 LDL-C 平均变异性每增加 1 个标准差，不同疾病所对应风险增加的比例
从 LDL-C 变异性看不同种类 PCSK9 抑制剂的降脂效果
依洛尤单抗：多项研究证实依洛尤单抗可长期、稳定降低LDL-C水平，且变异性低[6-9]
a）临床研究显示依洛尤单抗变异性低
OSLER-1 研究是一项长期评估 LDL-C 水平的开放标签研究，共纳入 1,255 例患者，随机 2：1 分为依洛尤单抗组（依洛尤单抗 420 mg/月 + 标准治疗）（n = 881）和单独标准治疗（SOC）组（n = 374），单独 SOC 组患者治疗 1 年，第 2 年以后全部进入依洛尤单抗组，研究随访长达 5 年。结果显示，依洛尤单抗随访 5 年期间，降脂疗效持续稳定（图 2）[6]。
图 2 OSLER-1 研究中，依洛尤单抗随访 5 年期间的降脂疗效
FOURIER-OLE 研究是一项开放标签扩展研究，共纳入 6,635 例患者，旨在评估临床确诊的 ASCVD 成人患者使用依洛尤单抗超过 5 年的长期安全性和耐受性。结果显示，依洛尤单抗 12 周 LDL-C 降幅 67% 并平稳维持 5 年之久（图 3）[7]。
图 3 FOURIER-OLE 研究中依洛尤单抗的长期降脂效果
b）真实世界研究显示依洛尤单抗变异性低
HEYMANS 研究是一项欧洲真实世界研究[8]，共纳入 1,951 例患者，该研究旨在评估依洛尤单抗治疗 30 个月期间的持久性和停药情况，并评估研究期间 LDL-C 水平降幅的变异性。结果显示，依洛尤单抗启动时，平均 LDL-C 水平是指南推荐值的 3 倍，启动后 3 个月内 LDL-C 显著降低 58%，且长期维持降幅，变异性小（图 4）[8]。
图 4 HEYMANS 研究中依洛尤单抗的降脂疗效
英克司兰：临床研究和真实世界研究在降低 LDL-C 变异性方面存在一定差异，尚不明确，需要更多研究进一步论证[10-14]
a）临床研究显示英克司兰变异性高低不一致
ORION-3 研究是一项为期 4 年的开放标签扩展研究，共纳入 382 例血脂异常患者，研究旨在评估长期使用英克司兰对高心血管风险和 LDL-C 升高患者的影响。结果显示，在仅使用英克司兰治疗的患者中，LDL-C 较基线降幅的百分比维持在 34.3%～53.8%（图 5）[10]。
图 5 ORION-3 研究中英克司兰的降脂疗效
ORION-10 和 ORION-11 研究是两项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、III 期研究，共纳入 4,710 例患者，旨在评估英克司兰在 18 个月内对 CVD 高危患者的疗效、安全性和不良事件结局[11]。结果显示，在两组患者中，与安慰剂组相比，英克司兰在第 3～18 个月时将时间校正后的 LDL-C 水平降低了 49.2%～53.8%（图 6）[11]。在 ORION-10 和 ORION-11 研究中，英克司兰表现出较低的变异性 。
图 6 ORION-10（A）和 ORION-11（C）研究中英克司兰与安慰剂的降脂疗效
b）真实世界现实显示英克司兰存在较高的变异性
在英克司兰已发表的真实世界研究中可以看到，其真实世界中不同人群的 LDL-C 降幅介于 20%～50% 之间，存在较高的个体变异性[12,13]。一项回顾性真实世界研究共纳入 146 例接受英克司兰治疗的高脂血症患者，所有患者随访 90 天或更长时间或开始后至少有 1 次血脂测定[13]。结果显示，仅 46.6% 的患者 LDL-C 降幅 ≥ 50%，36.3% 的患者 LDL-C 降幅在 1%～50% 之间，17.1% 的患者 LDL-C 完全没有降低甚至升高（图 7）[13]。
图 7 在回顾性真实世界中，英克司兰的降脂疗效
另一项来自德国的真实世界、多中心研究[14]，共纳入 153 例英克司兰治疗的患者，在患者治疗后 3 个月（n = 153）和 9 个月（n = 79）时进行随访，旨在评估英克司兰在真实世界中降低 LDL-C 的疗效。结果显示，3 个月时 LDL-C 中位降低 35.5%，9 个月时降低 26.5%；该研究指出，英克司兰在降低 LDL-C 方面表现出较高的个体变异性（图 8）[14]。
总结
在降脂治疗中，LDL-C 变异性是评估和预测心血管事件风险的重要指标，独立于 LDL-C 水平。依洛尤单抗在多项临床研究和真实世界研究中均证明其具有稳定的降脂效果，且 LDL-C 变异性较低，能够有效降低心血管事件的发生率。英克司兰在临床研究中的变异性大小不一致，而在真实世界研究中显示出较大的 LDL-C 变异性，因此未来还需更多研究来进一步验证。
综上，基于 LDL-C 变异性对高脂血症患者预后的重要影响，临床在选择降脂药物时，应考虑 LDL-C 变异性这一因素，以便更好的改善患者的临床预后。
专家介绍
荆志成 教授
医学博士，主任医师，长江学者特聘教授
★ 广东省医学科学院副院长，广东省人民医院心血管内科主任，北京协和医学院长聘教授，2014 年获「国家杰出青年科学基金」资助，国家「万人计划」领军人才。
★ 《中华心血管病杂志》副总编辑，《中华医学杂志（英文版）》副总编辑，中国医师协会心内科医师分会常委兼肺血管疾病学科负责人，中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组副组长，中国介入心脏病学杂志执行主编，JACC 亚太区编辑，HEART（the BMJ 家族杂志）副主编，Journal of Thrombosis and Haemostasis 副主编。
★ 以第一完成人荣获中华医学科技奖一等奖、北京医学科技奖一等奖、第二十三届吴杨奖、首届树兰医学青年奖、欧洲心脏学会青年科学家奖等奖励。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：马腾
内容审核：徐梦
题图来源：图虫创意
参考文献
