达格列净、恩格列净……临床应用如何选择?一文总结!

学术   2024-11-08 20:01   北京  

自 FDA 批准第一个钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂(SGLT2i)卡格列净上市以来,大量高质量的研究证据陆续发布,证实 SGLT2i 可带来代谢、心血管、肾脏等领域的全面获益,这些循证证据推动着 2 型糖尿病(T2DM)的治疗从降糖时代进入心肾获益时代。

在安全性方面,与安慰剂相比,使用 SGLT2i 在尿路感染、血容量不足、低血糖、骨折和截肢等方面无统计学差异。使用 SGLT2i 的 HF 患者严重不良反应的发生率明显低于使用安慰剂的患者。但生殖器感染发生率高于安慰剂组。


01

SGLT2i 的临床获益 [1]


1. 降糖效益

数据显示,SGLT2i 单药治疗能降低糖化血红蛋白(HbA1c)0.5%~1.2%,在二甲双胍基础上联合治疗可进一步降低 HbA1c 达 0.4%~0.8%。

不同 SGLT2i 的降糖效果不同,SGLT2i 主要通过抑制位于肾脏近曲小管的 SGLT2,阻断葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄,从而发挥降糖作用,且不受胰岛素作用及胰岛功能的影响。

非高选择性的 SGLT2i,能够同时对 SGLT2/SGLT1 发挥抑制作用,有助于通过对肾脏和肠道的双重机制发挥更好的降糖疗效。此外,相对于高选择 SGLT2i,非高选择性 SGLT2i 由于多了对肠道 SGLT1 的抑制,即使对于估算的肾小球滤过率(eGFR)< 30(mL/min/1.73 m2)的患者,仍然能起到降糖作用。所以,与高选择性 SGLT2i 相比,SGLT1 抑制的相对增加可能在降低 CKD 患者的 HbA1c 水平方面更具有优势。

2. 肾脏保护作用

多项大型临床试验结果均显示 SGLT2i 可改善肾脏预后。

SGLT2i 类药物肾脏保护作用的核心机制是通过抑制肾小管 SGLT2,Na的重吸收减少,导致远曲小管中 Na浓度升高,致密斑感受到 Na浓度升高后调节肾素的释放,收缩肾小球入球小动脉,降低囊内压,重建管球反馈。

此外,SGLT2i 还可在 CKD 发生发展的各环节中发挥作用,多项随机对照试验和 Meta 分析显示,SGLT2i 可干预体重、血糖、血压、高尿酸血症等多种 CKD 危险因素,进而延缓 T2DM 患者 CKD 的进展。

3. 心血管保护作用

已有多项大型随机对照试验显示,SGLT2i 恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净和索格列净可改善 T2DM 或非 T2DM 患者的心血管结局。SGLT2i 降低心力衰竭住院风险的获益较为一致,然而,对主要心血管不良事件(MACE)的获益却存在显著异质性。

研究发现,相较于高选择性 SGLT2i,可以同时抑制 SGLT1/2 的非高选择性药物(如卡格列净、索格列净)对于包括心肌梗死和卒中在内的 MACE 获益更佳,提示抑制 SGLT1 可能对 ASCVD 有额外的保护作用。


02

SGLT2i 的适应症 [2]


不同 SGLT2i 在我国获批的适用人群、肝功能不全和肾功能不全[估算的肾小球滤过率(eGFR)< 60(mL/min/1.73 m2时的剂量调整要求存在差异。根据《钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂联合胰岛素治疗 2 型糖尿病中国专家共识(2023 版)》,我国已获批上市的 SGLT2i 类药物的适用人群及用法详见表 1 ,在肾功能不全和肝功能不全时的剂量调整注意事项见表 2 和表 3。

表 1 我国获批上市的 SGLT2i 适用人群和用法
图源:参考文献 [2]

表 2  SGLT2i 肾功能不全时的剂量调整
图源:参考文献 [2]

表 3  SGLT2i 肝功能不全时的剂量调整
图源:参考文献 [2]


03

SGLT2i 在心衰治疗中的应用 [3]


SGLT2i 目前不仅用于 2 型糖尿病患者, 而且被批准用于独立于糖尿病状态的心衰治疗。对于合并高危心血管风险或心血管疾病的 2 型糖尿病患者推荐使用 SGLT2i 以预防心衰住院。

表 4 SGLT2i 治疗心衰临床应用的建议
图源:参考文献 [3]

1、剂量

根据《心力衰竭 SGLT2 抑制剂临床应用的中国专家共识》,心衰患者使用 SGLT2i 的目标剂量: 达格列净 10 mg/d、恩格列净 10 mg/d、卡格列净 100 mg/d、索格列净 200 mg/d、艾托格列净 5 mg/d。

根据心衰患者基线血压、体重、血容量、血糖、肾功能等因素,起始治疗时药物剂量可酌情减半;不推荐超目标剂量 SGLT2i 治疗心衰。

2、给药时机

SGLT2通常安全性和耐受性良好, 且具有肾脏保护、利尿和降低高钾血症的作用,有利于 β 受体阻滞剂和 RAAS 抑制剂的起始、耐受和持久使用。

建议尽早启动 SGLT2i,以迅速改善心衰患者的临床结局和生活质量。

3、三步法启动药物治疗

对于尚未接受规范心衰治疗的患者:

第一步:同时开始使用 β 受体阻滞剂和 SGLT2i,β 受体阻滞剂是治疗 HFrEF 的最有效的药物,尤其是在减少心血管死亡方面;SGLT2i 在降低心衰住院风险方面具有显著作用,这种益处可能会降低 β 受体阻滞剂使用后发生心衰恶化的短期风险。

第二步:评估患者对血压和肾功能的耐受性,在第一步的 1~2 周内添加血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)。

第三步:评估患者血钾和肾功能的耐受性后,在第二步的 1~2 周内添加盐皮质激素拮抗剂(MRA)。

对于已经接受规范心衰治疗的患者:在启动 SGLT2i 时, 需要考虑的主要因素是血压/容量控制。如果血压已经达到或高于所需值(95~100 mmHg),则可以立即启动 SGLT2i;如果血压较低,尤其在接受 RAAS 抑制剂和利尿剂的患者中可能会出现这种情况,可考虑降低利尿剂或其他影响血压药物的剂量,以允许启动 SGLT2i。

对于急性心衰(AHF)患者:需病情稳定后再启动 SGLT2i 治疗。AHF 病情稳定需满足: 无症状性低血压或收缩压 ≥ 100 mmHg、24 h 内未使用正性肌力药、6 h 内静脉利尿剂和血管扩张剂未增加剂量。

对于处于恶液质状态的心衰患者:不建议使用 SGLT2i 治疗。

表 5 SGLT2 抑制剂在心衰治疗中的循证证据


专家点评


天津市第三中心医院主任药师 温晓娜


钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂(SGLT2i)通过独特的不依赖于胰岛素的降糖机制,安全强效降糖,同时还具有显著的心肾保护作用,在为血糖管理提供利器的同时,也为心衰与慢性肾脏病的治疗提供了新的治疗选择,得到了国内外指南与专家共识的一致认可,临床综合获益广泛。


本文结合国内外指南对五种 SGLT2i 的药动学特点、临床获益、适用人群和肝肾功能不全时的剂量调整注意事项、以及着重在心衰治疗中的应用等进行总结,虽然同为 SGLT2i,但五种药物的分子机构和对不同 SGLT 受体的选择性存在差异,各药的药代动力学参数也不尽相同。从临床获益证据来看,五种药物存在一定的差异,启用此类药物时需充分了解各药的特性及患者自身特点,综合评估病情、考量药物的疗效、安全性等因素,平衡获益与风险,有针对性地选择最优方案,加强用药指导及治疗后的监测,确保为患者带来最大化治疗获益。





投稿:shichang@dxy.cn
题图来源:站酷海洛


参考文献:
1. 任婧, 肖新华. 对钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂获益机制的再认识 [J]. 中华糖尿病杂志, 2023,15(7) : 656-661。
2. 钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂联合胰岛素治疗 2 型糖尿病中国专家共识(2023 版),中华糖尿病杂志,2024,16(1): 9-19.
3. 中国心力衰竭中心联盟专家委员会. 心力衰竭 SGLT2 抑制剂临床应用的中国专家共识 [J]. 临床心血管病杂志,2022,38(8):599-605.

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