郭阳军
四川美莱皮肤美容中心技术院长
中国整形美容协会皮肤分会会员
四川省美容整形协会微整形与抗衰老分会理事
四川省美容整形协会美容皮肤分会会员
皮肤是人体最大的器官，负责调节体温、防止水分流失、抵御病原体和外伤。随着环境变化和医疗技术的发展，紫外线辐射和化疗药物对皮肤的损伤问题日益严重。
研究发现，紫外线和化疗药物不仅会引发皮肤的急性损伤，还可能导致长期的色素沉着、光敏性以及皮肤老化等问题。传统的治疗方法，如抗皱、保湿和美白产品，仅对皮肤表层或真皮层有所修复，难以针对损伤的深层机制进行有效干预。
近年来，随着光电治疗和化学剥脱的广泛应用，皮肤损伤问题越来越引起关注。尽管市场上有各种护肤产品，但针对皮肤损伤的有效治疗方案仍然有限。近日，一项突破性的研究展示了一种新兴的治疗策略，结合了合成生物学和微干扰RNA（siRNA）技术，为皮肤损伤的治疗带来了新的希望。
背景 尽管对皮肤的保护和管理越来越受到重视，但对于因紫外线或化疗造成皮肤损伤的患者仍然缺乏有效的对策。近年来，小干扰RNA (siRNA)基因治疗已成为一种新的皮肤病变治疗策略。然而，由于缺乏有效的递送载体，siRNA疗法尚未应用于皮肤治疗
在这一背景下，研究人员开始探索将siRNA与外泌体结合的治疗方案。siRNA是一种能够靶向并沉默特定mRNA的短链RNA分子，具有潜在的基因调控能力。然而，siRNA的临床应用面临着递送载体的挑战，天然的siRNA载体如外泌体由于其结构的复杂性和不稳定性，使得siRNA的有效递送成为难题。
实验结果
外泌体的构建与优化：研究人员使用脂肪间充质干细胞（ADMSCs）作为源细胞，经过基因工程改造，使其能够生产富含siRNA的工程化外泌体（si-ADMSC-EXOs）。外泌体作为细胞间通讯的天然载体，具有保护内含物的能力，同时能通过膜融合方式被靶细胞摄取。
如上图实验设计示意。遗传片段由两个功能模块组成:启动子模块驱动siRNA的转录，导致饱和细胞质siRNA被包装到外泌体中。
siRNA的包封与表达：通过合成生物学技术，研究人员在ADMSCs中引入特定的遗传片段，使得siRNA可以被有效地包装到外泌体中。该遗传片段由两个功能模块组成：一个启动子模块用于驱动siRNA的转录，另一个模块用于优化siRNA的表达和包装。
体外与体内实验验证：在体外实验中，研究人员将si-ADMSC-EXOs与上皮细胞及巨噬细胞进行孵育，结果显示siRNA能够显著降低靶基因NF-kB的表达，并抑制炎症因子的产生。在体内实验中，研究人员将si-ADMSC-EXOs涂抹在紫外线损伤的小鼠皮肤上，结果表明，这些工程化外泌体能够显著加快皮肤的修复进程，并减少炎症反应。
讨论
皮肤损伤修复的加速：在小鼠模型中，与对照组相比，si-ADMSC-EXOs处理组的皮肤损伤修复显著加快。通过HE染色和免疫组织化学分析，发现si-ADMSC-EXOs能够显著降低NF-kB及其相关炎症因子的表达，减少皮肤的炎症和损伤，促进皮肤的修复和重建。
工程化外泌体对皮肤损伤小鼠模型的体内治疗作用。
(A)通过2周的紫外线照射建立C57BL/6小鼠皮肤损伤模型，然后涂抹ADMSC-EXOs或si-ADMSC-EXOs外泌体;对照组小鼠不进行紫外线照射(载药)。
(B)小鼠皮肤损伤组织H&E染色代表图。
(C)处理后皮肤组织NF-kB蛋白水平。
(D) ELISA法检测各组皮肤组织中IL-6、TNF-a、IL-10水平。
(E)处理皮肤组织中磷酸化ERK蛋白(p-ERK)和c-Jun蛋白(p-c-Jun)的蛋白水平。
炎症反应的减轻：si-ADMSC-EXOs处理组显示出较低的IL-6和TNF-α水平，并且在皮肤组织中诱导了更多的M2型巨噬细胞，这些细胞有助于抑制炎症并促进伤口愈合。这一结果表明si-ADMSC-EXOs不仅能够靶向关键的炎症基因，还能调节皮肤的免疫反应，进一步提升皮肤修复效果。
(F, G)处理后皮肤组织中巨噬细胞标志物(F480和CD206)的免疫组化分析。
总结
综上所述，该研究证明了工程化外泌体联合siRNA治疗面部皮肤老化的有效性与前景。
一方面，通过工程化外泌体递送siRNA成功实现了靶向基因沉默和炎症抑制，为皮肤损伤的修复开辟了新路径。另一方面，工程化外泌体显著加快了光老化损失的皮肤修复进程，并减少炎症反应。
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参考文献
Lu W, Zhang J, Wu Y, Sun W, Jiang Z, Luo X. Engineered NF-κB siRNA-encapsulating exosomes as a modality for therapy of skin lesions. Front Immunol. 2023 Feb 8;14:1109381.
本文作者：牡蛎
审阅、修订：海琅
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