罗玲
佛山美莱非手术中心技术院长/副主任医师/教授
中国中西医结合学会医学美容专业委员会副主任委员
中华医学会医学美学与美容学分会激光专业委员会常委
中国医师协会美容与整形医师分会激光专业委员会副秘书长
泛亚地区面部整形与重建外科学会中国分会执行委员
中国整形美容协会微针专业委员会常务委员
结合诊断和给药治疗的诊疗系统对于实时监测疾病相关的生物标志物和个性化治疗至关重要。微针作为一种多功能平台，在经皮诊断和给药方面具有应用前景。其显示出极具吸引力的特性，包括无痛的皮肤渗透，易于自我给药，显著的治疗效果，和良好的生物安全性。在此，我们概述了基于微针的经皮诊断、给药与诊疗一体化系统。根据传感机制，介导经皮诊断方法分为4种：电化学、荧光法、比色法和拉曼光谱法。此外，微针还适合植入式给药。根据药物释放机制，微针辅助经皮给药主要可分为被动、主动和响应药物释放。本文还介绍了微针辅助的口服和植入式药物的传递机制，并强调了微针介导的治疗系统的主要前沿发展。根据经皮诊断和治疗之间反馈的间接性和直接性，将这些系统分别分为开环和闭环治疗系统。最后，还讨论了下一代微针介导的治疗系统的结论和未来的展望。综上所述，基于微针的系统有望成为诊断、治疗和疾病特异性闭环治疗应用的新途径。
背景介绍
智能可穿戴设备因其多功能、便携性、集成性、小型化等特点，在健康监测、疾病治疗、智能机器人、人机接口等领域得到了广泛的关注。其中，生物传感器领域的广泛工作已致力于可穿戴皮肤界面传感设备，包括用于生理信号监测和生物标志物检测的可穿戴物理传感器和化学传感器。
基于生物传感器的诊断、给药与诊疗一体化系统，是一种结合了疾病诊断和治疗的医学模型，可以通过实时检测生理信号，按需提供药物，有效避免给药不足或毒性过量事件。
皮肤是人体最大的器官，它覆盖在体表表面，包含丰富的健康信息。如皮肤间质液（ISF）中的许多生物标志物与血液中的生物标志物非常接近。除了是传递生理信号的重要媒介外，皮肤也是药物进入人体的关键途径。
然而，角质层作为皮肤的最外层，是阻碍人们获取生理信号和经皮传递药物的主要屏障。针长为10-2000 μm的微针可以破坏角质层，为人机交互创造微通道。不仅被用于监测ISF中的生物标志物和生理信号，而且还用于改善小分子和大分子药物通过皮肤的传递。
由于微针具有疾病检测和按需药物传递的功能，在定制剂量、提高治疗效率和减少药物的副作用中有着独特的优势，基于其开发的诊断、给药与诊疗一体化系统（图1），给疾病的治疗提供了无限的前景。
图1 微针介导经皮诊断、给药与诊疗一体化系统
微针介导经皮诊断
微针用于经皮诊断，可作为取样工具、传递工具及关键传感器，根据不同传感机制，其介导经皮诊断方法分为4种。
①电化学法：微针介导电化学传感装置可连续、实时检测组织液中生物标志物，其信号产生与检测装置简单，易于集成，有利于实现长周期的连续检测；
②荧光法：微针在荧光传感系统中主要参与组织液中生物标志物的捕获与富集，具有简便、经济、直观和易于标记等优点；
③比色法：微针介导比色传感装置可高效提取和检测组织液中生物标志物，可用于床旁检测；
④拉曼光谱法：微针介导表面增强拉曼光谱技术可直接检测组织液中生物标志物，无需样品预处理和制备过程，大大降低实验误差，同时有效避免炎症反应和拉曼信号丢失，有助于组织液中生物标志物的原位传感。
微针辅助药物传递
微针作为一种穿刺皮肤和储存药物的工具，可穿透皮肤角质层，产生大量微细通道，从而提高皮肤的通透性，促进小分子和大分子药物透皮吸收。根据不同释放机制，微针辅助经皮给药途径分为3种。
①被动释放：利用浓度梯度，通过微细通道促使药物透皮释放，但此法不能按需释放药物剂量，可能导致不良结果；
②主动释放：利用外部驱动源如压力、静电、虹吸力、离子渗透压或超声等，以人工可控的方式促使药物释放；
③响应释放：外源性物理刺激（如光、温度、电能或磁场）或内源性生理信号（如 pH、酶、血氧或血糖）触发微针内药物释放，实现剂量、空间或时间可控化，从而提高疗效并避免不良反应发生。
此外，微针辅助口服给药能够实现药物精确定位和有效渗透，避免药物酶降解；微针辅助植入式药物输注能够达到有效的局部药物浓度，避免全身毒性作用。两种给药方式均可提高患者的依从性和药物的利用率。
微针介导诊疗一体化系统
由于药物吸收和机体反应存在较大的个体差异，为了实现按需给药，最大限度地减少药物的不良反应并提高疗效，有学者提出了诊疗一体化系统。微针介导床旁诊疗一体化系统，将微针经皮诊断和辅助给药与实时生理信号检测、最佳药物剂量计算和按需给药相结合，能够进一步满足临床需求。
根据经皮诊断和治疗之间反馈的间接性和直接性，微针介导诊疗一体化系统分为开环和闭环诊疗一体化系统（图2）。
①开环诊疗一体化系统：由两个独立的诊断和治疗单元组成，彼此之间没有直接反馈联系，而是由患者或医护人员在人工干预的情况下根据生理信号检测结果自行决定给药剂量；
②闭环诊疗一体化系统：将精准的生物传感（诊断）单元和按需给药（治疗）单元整合于一个系统中，其中诊断单元精确检测生理信号，治疗单元根据直接反馈的检测结果实时调整药物剂量，因此该系统可在无需人工干预的情况下，以闭环可控的方式实现生理信号精确检测、药物剂量优化计算以及药物按需释放。
图2 微针介导诊疗一体化系统（开环和闭环）
展望
微针技术由于无痛的皮肤穿透、易于给药、良好的治疗效果和良好的生物相容性等突出特性，已成功应用于经皮疾病诊断和给药。其介导的闭环诊疗一体化系统完全满足了准确的疾病诊断及按需药物传递的需求，是一种具有优势和广阔应用前景的疾病诊断与治疗体系。
虽然目前微针介导的治疗系统在与实时监测和按需药物传递相结合方面已经取得了重大进展，但仍需进行更深入的研究，如提高生物传感器检测装置的最低检测限、优化信号处理算法、开发可控给药控制程序、建立完善的质量体系与监管体系等。
理想的微针介导闭环诊疗一体化系统应是将诊断单元和治疗单元整合于一个微针贴片上，并由可穿戴电子设备进行数据分析和药物剂量计算，通过无线传输技术与手机相连，由此患者的健康数据可实时通过手机软件分析和呈现，甚至可上传至云端或数据库，从而向患者和医护人员动态地展示患者的健康状态，实现个性化治疗。
参考文献
Yang J, Yang J, Gong X, et al. Recent Progress in Microneedles-Mediated Diagnosis, Therapy, and Theranostic Systems. Adv Healthc Mater. 2022 May; 11(10): e2102547.
本文作者：白鹭
审阅、修订：海琅
未经授权，不得转载。
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