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孙彩亭
山东晶美博格医疗美容诊所
中国美容协会医美与艺术分会注射美容艺术专业委员会理事
经皮给药方法在治疗皮肤病方面具有避免首过效应、药物递送速率可控和患者依从性好等优势，同时皮肤结构的多层次性为将治疗药物输送到皮肤不同靶点位置以治疗疾病提供了绝佳的机会。在过去的几十年里，人们采用了许多方法来克服角质层的渗透障碍，但是传统的经皮给药方法存在递送效率不理想和设备昂贵等问题。基于纳米载体的微针透皮给药方法（Nanocarrier-based drug transdermal delivery systems，NDTDS）以提高皮肤渗透效率、控制药物释放率、增强靶向能力和治疗功能，成为经皮给药的更好选择。为了能够更好地解析NDTDS在临床的应用前景和治疗机理，特此对NDTDS治疗多种皮肤病(包括牛皮癣、皮炎、黑色素瘤和其他皮肤病)中的应用进行分类叙述与整理。NDTDS即是由一系列微米大小的针头组成微针（针长25-2000μm），这些针头有效地穿透角质层屏障并将起效成分输送到真皮而不会引起任何不适。纳米载体则可以搭载起效成分到达皮肤结构的不同层。所以NDTDS是一种混合方法，其结合了非侵入性(局部透皮)和侵入性(注射)给药方法的优点，为经皮给药提供了许多的好处，包括：
1、增强皮肤渗透
从外到内的皮肤由三个主要组织组成:表皮、真皮层和皮下组织。皮肤的屏障功能极大地限制了有效成分的渗透。一些皮肤疾病，如黑色素瘤和真皮以下病变的基底细胞癌，需要更深入的药物渗透，NDTDS通过调节纳米载体的亲水-亲脂平衡，尺寸，形状，可变形性和表面电荷等参数，优化微针内的药物分布、改善药物在皮肤内的扩散。同时不同长度的微针长度使得有效成分可以更容易到达病变层次。
2、控制药物释放速率
控制药物释放的主要目的是提高药物的生物利用度和治疗效果。根据不同的疾病和严重程度，最佳药物释放速率是不同的，这就导致了对立即释放、持续释放和刺激反应性释放药物的不同需求。NDTDS通过设计纳米载体的体内触发因素，如：pH值、氧化自由基、酶活性。或者是通过调节体外触发因素，如：光感、温度、声波、机械压力，调节药物响应释放以调节药物释放速率。
3、 实现精确靶向
增强药物靶向性也有利于提高药物的生物利用度。炎症性皮肤病主要由炎性T细胞驱动，并伴有多核中性粒细胞、树突状细胞和单核/巨噬细胞等细胞释放的信号分子。能够特异性靶向免疫细胞和细胞因子的药物可以实现更精确和有效的治疗。在NDTDS中，可以通过在纳米载体上引入配体靶向病变病灶的特异性受体来增加皮肤靶向性。
4、 辅助生物成像和治疗
纳米载体和微针具有成像、诊断和治疗等功能。纳米载体的成像功能和微针的诊断功能可以帮助评估疾病的严重程度和指导治疗。虽然诊断这些皮肤状况在日常实践中是直截了当的，但量化严重程度和监测疾病仍然是主观的。成像功能还可用于监测和研究药物的药代动力学。此外，除了药物外，纳米载体或纳米颗粒的组合物也具有内在的治疗功能。
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图1 NDTDS治疗优势及其原理
牛皮癣是一种常见的免疫介导的慢性炎症性皮肤病，其特征是明显界限的红斑和鳞状皮肤病变。它还与心血管、代谢和神经精神影响有关。纳米载体在牛皮癣治疗的机理是在纳米或微米大小的颗粒中封装活性剂。将活性剂包埋在纳米载体中可以防止活性剂降解，帮助靶向皮肤层，延长药物释放。免疫学和遗传学研究已经证实，银屑病的发病机制是由IL-23和IL-17途径的免疫介质引起的表皮角质形成细胞的过度增殖和分化紊乱引起的。在一篇实验研究中，研究人员设计的NDTDS可以有效靶向小鼠IL-17A受体(IL17ra)编码基因，在临床上组织学和转录上逆转银屑病样小鼠皮肤中的银屑病发展。![]()
过敏性皮炎（AD）是一种非常普遍、慢性、反复发作、严重影响患者的生活质量的皮肤病，从临床角度看，AD患者通常表现为皮肤干燥、红斑、片状、皲裂。AD的起源尚不清楚，但遗传和环境因素都有助于疾病的发生。如前所述，增强皮肤穿透性是使用纳米载体递送治疗AD的关键优势。Kumar和他的同事比较了纳米载体药膏与常规药膏治疗AD的疗效。结果表明，在小鼠模型中，纳米载体药膏使得有效成分在表皮和真皮层中有较高的沉积，显著降低耳和皮肤厚度、皮肤严重程度、白细胞(WBC)、粒细胞和IgE抗体水平，显示出良好的治疗AD的潜力。黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，占所有皮肤癌相关死亡的90%以上，其特点是高度侵袭性、转移性和预后性差。在之前的一项研究中，Jiang等人构建了一种含有紫杉醇(PTX)包裹和pcp修饰的转移体(PTX- ct)的可涂性寡肽水凝胶，以增强PTX的透皮递送，用于皮肤黑色素瘤的局部治疗(图3)。PTX-CT嵌入水凝胶(PTX-CT /凝胶)作为黑色素瘤皮肤上的贴片，使PTX-CT在皮肤上保持较长时间。可变形ptx - ct具有表面活性剂成分和CPP修饰的优异透皮效率，导致肿瘤穿透和细胞内递送增强。在B10F16黑色素瘤小鼠模型中，ptx - ct联合全身化疗被证明能有效抑制肿瘤增殖。![]()
图三 NDTDS对黑素细胞治疗中的皮肤渗透示意图
参考文献
[1]Qu F, Geng R, Liu Y, Zhu J. Advanced nanocarrier- and microneedle-based transdermal drug delivery strategies for skin diseases treatment.[J].Theranostics. 2022 Apr 11;12(7):3372-3406.
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