宋琳
米兰柏羽医学美容医院总院美容皮肤科主诊医生
热玛吉认证医生
半岛超声炮三星认证医生
FOTONA4D认证医生
透明质酸（HA）是细胞外基质中最主要的糖胺聚糖，在皮肤细胞中涉及多种功能。然而，关于皮脂腺中HA信号通路的证据还很缺乏，其潜在的作用有待澄清。我们在人类皮脂细胞的实验中研究了HA在皮脂腺脂质产生中的作用。我们首先研究了HA对仓鼠皮脂腺的影响，在仓鼠耳廓内皮内注射HA可以减少皮脂腺的大小和脂质的产生水平。我们证明了体内人皮肤皮脂腺和体外皮脂细胞表达CD44（HA结合受体），并且HA以剂量依赖的方式下调脂质合成。为了评估HA在人类皮肤中的临床相关性，20名油性参与者被纳入了一项双盲、安慰剂对照、半面的研究，HA治疗侧显示皮脂分泌显著减少。本研究结果表明，HA在人类皮脂腺生物学中起着功能性作用，HA信号通路是治疗皮脂分泌增加的疾病的有效候选途径。
引言
透明质酸（HA）是一种由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖组成的糖胺聚糖，是皮肤组织中细胞外基质的主要组成部分，参与多种细胞功能，在组织代谢中也起着关键作用。
HA是正常皮肤生理和功能的重要信号，可诱导角质形成细胞增殖、分化、细胞粘附和通透性屏障稳态，还能刺激成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的产生，可能在组织损伤和修复的顺序阶段中发挥关键作用，而年龄相关的HA产量减少可促进皮肤老化。
因此，HA在治疗各种表皮功能障碍和损伤以及与衰老相关的皮肤状况和伤口愈合方面有许多潜在的医学应用。
皮脂腺通过产生皮脂，在皮肤内稳态中起着至关重要的作用。然而，过量的皮脂产生会导致与痤疮相关的原发性病变的形成。我们研究了HA对皮脂腺脂肪生成的调控，结果表明HA在人类皮脂细胞生物学中发挥了重要作用。
01
对不同组的6只仓鼠耳廓分别注射1 mg/ml HA或PBS进行比较。油红O染色显示，HA处理后的耳廓皮脂腺中的脂质积累减弱（图1b），HA注射侧的皮肤表面皮脂水平低于对照组（图1d）。
图1 HA对仓鼠皮脂腺的影响。
02
CD44存在于人的皮脂腺和原代皮脂细胞中
CD44是一种与HA结合的表面受体。免疫组化结果显示，正常人类皮脂腺中存在CD44（图2a）。CD44在蛋白和mRNA水平上也在人皮脂细胞（Sebo）中表达（图2b-d）。
使用正常的人类角质形成细胞（KC）和成纤维细胞（FB）作为阳性对照，它们已被报道表达CD44。而缺乏CD44表达的人肝癌HepG2细胞则作为阴性对照。
图2 CD44在人皮脂腺和皮脂细胞中的表达。
03
HA抑制人皮脂细胞的增殖
用HA处理原代皮脂细胞，探讨其在体外的潜在作用。我们首先通过乳酸脱氢酶释放试验检测HA对皮脂细胞活力的影响，100 μg/ml剂量的HA对培养的皮脂细胞具有细胞抑制活性（图3）。
接下来，我们通过[3H]-胸腺嘧啶掺入实验研究了HA对皮脂细胞增殖的影响，结果显示在100 μg/ml HA下显著抑制了增殖。在低细胞播种试验中，HA在10 μg/ml和100 μg/ml时也抑制了人皮脂细胞的生长速率（图3c）。这些观察表明，HA在体外有效抑制人皮脂细胞的增殖。
图3 HA对人皮脂细胞增殖的影响。
04
HA减弱人皮脂细胞的脂质产生
以往的研究表明，融合的皮脂细胞比分化的皮脂细胞含有更多的细胞内脂滴。因此，我们使用融合后的皮脂细胞来研究HA对脂质抑制的影响。通过测量油红O染色后的光密度，发现HA以剂量依赖性的方式降低了细胞内的脂质水平（图4a）和细胞质中的脂滴（图4b）。
使用薄层色谱（TLC），并通过密度分析来进一步探索皮脂腺脂质类的相对丰度。结果显示，HA显著下调了所有类型的脂质，包括胆固醇、甘油三酯、蜡酯和角鲨烯。
图4 HA对人皮脂细胞脂质生成的影响。
05
HA通过CD44/RhoA信号抑制人皮脂细胞的脂质合成
我们研究了HA抑制皮脂腺脂肪生成的分子机制。大量研究表明，HA与CD44结合促进多种细胞类型的RhoGTPase（RhoA和Rac1）信号传导，并将从细胞表面向细胞内目标传递一系列信号。
HA处理后，人皮脂细胞中CD44水平升高，HA中磷酸化的RhoA表达呈剂量依赖性上调。进一步研究了啮齿动物t细胞淋巴瘤（Akt）中的急性转化逆转录病毒AKT8，这是一种参与ha介导的CD44/RhoA信号转导的细胞内分子。并发现在HA处理后，磷酸化的Akt水平显著降低。甾醇反应元件结合蛋白-1是脂质生物合成所必需的转录因子，其水平被HA降低（图5a）。
为了阐明HA是否通过CD44受体影响皮脂的产生，我们使用小干扰rna（siRNAs）来特异性地抑制CD44的表达。Nile red O染色和TLC分析显示，CD44 siRNA显著抑制了HA处理后脂质生成的下调，而干扰对照siRNA则没有（图5b-c）。
这些结果表明，HA抑制CD44/RhoA信号通路，并可能与人脂肪细胞分化诱导的脂肪生成的减少有关。
图5 HA通过CD44/RhoA信号抑制人脂细胞的脂质合成。
06
HA减少油性皮肤面部皮脂的产生
为了研究HA信号在人体内皮脂腺的作用，我们研究了HA对人体皮肤皮脂生成的影响。在20名志愿者中，15名油性皮肤的患者HA注射侧的皮脂排泄明显低于对照组（图6a）。HA处理组在注射后2周发现皮脂排泄明显减少，而对照组在盐水处理组没有这种差异。
此外，没有出现明显的不良反应，3名参与者经历了暂时性的轻度红斑和瘀伤，3名参与者在注射后出现了一个直径约为2毫米的小结节，并持续了约1周，然后无需治疗就自行消失了。
图6 HA对面部皮脂生成的影响。
结论
HA在细胞内信号通路中发挥重要作用，启动多种细胞功能。在本研究中，我们发现HA可抑制CD44/RhoA信号通路，并抑制Akt通路，从而减少分化诱导的人成脂细胞的脂肪生成。此外，临床试验结果表明，HA显著减少了油性皮肤中的皮脂排泄。综上所述，这些结果证明了HA在人类皮脂腺生物学中起着重要作用，也是治疗皮肤高脂溢性状态的良好候选药物。
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参考文献
Jung YR, Hwang C, Ha JM, Choi DK, Sohn KC, Lee Y, Seo YJ, Lee YH, Kim CD, Lee JH, Im M. Hyaluronic Acid Decreases Lipid Synthesis in Sebaceous Glands. J Invest Dermatol. 2017 Jun;137(6):1215-1222.
本文作者：白鹭
审阅、修订：海琅
未经授权，不得转载。
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